非结核分支杆菌医院感染的暴发流行
非结核分支杆菌（NTM）虽然早在Koch发现结核分支杆菌后不久即被注意到，但其病原学意义于本世纪50年代初才被确认。而NTM作为医源性感染或医院感染病原体的报道则始于1973年。因为散发性NTM医院感染病例报道零星分散，且多语焉不详，有的难于区分医院感染抑或社区感染，故文中仅讨论NTM医院感染的暴发流行。
一、NTM医院感染暴发事件概况
在医院包括门诊部（室）内由于诊疗操作或其他原因短期内发生3例以上同类感染是为医院感染暴发流行。自70年代中期至1996年国外文献至少有25起NTM医院感染暴发事件，病例数600以上，每起3～298例不等，均属快速生长NTM，尤以龟分支杆菌及脓肿分支杆菌更常见。绝大多数为手术或其他诊疗操作后的创口感染，但也有透析后的败血症（14例）、肿瘤患者静脉导管相关性败血症（4例，其中2例伴复合菌败血菌）、心脏人工瓣膜心内膜炎（4例）和播散性NTM病（7例）等严重感染。所涉及的手术和操作主要为心脏手术（人工瓣膜置换术、冠状动脉旁路术等）、隆乳及面部美容术、眼耳鼻喉科操作、血液及腹膜透析、留置静脉导管、肌肉和皮下注射、肌电图电极置入等［1-4］。多数报道其治疗和结果不详，但4例人工瓣膜心内膜炎患者均告死亡。暴发事件报道以美国最多，从文献可以看出这可能与其监测及研究工作比较系统和深入有关，并不一定说明实际发生率高。亚洲菲律宾曾有一起白内障术后巩膜切口的偶然分支杆菌感染（3例）。1996年中国台湾报道3年期间22例快速生长分支杆菌（龟分支杆菌19例、偶然分支杆菌3例）角膜炎，至少有2例与手术有关。暴发事件患者数最多一起发生在南美哥伦比亚，在波哥大接受所谓“生物能学”（bio-energetic）治疗、皮下或肌肉注射利多卡因的667例患者中，被随访到的298例发生皮肤龟分支杆菌感染，232例中记录到655处病灶，数目1～9处不等（中位数2），病灶类型包括小结（占78.4％）、脓肿（42.2％）、瘘管（24.1％），没有区域性淋巴结肿大。应用克拉霉素治疗（1.0 g/d），该文献报道时有69.4％的患者开始治疗15～60 d［4］。总疗程和治疗结果未见有后续报道。因此，可以认为该次暴发事件在患者数和病灶数量上超过我国深圳脓肿分支杆菌引起的医院感染暴发事件，从病灶类型来看似较深圳事件为轻，是因为它仅是由于皮下或肌肉注射操作所引起（深圳事件则系手术切口污染所致），而它的资料的不完整性和单一治疗恰恰反映了其重视程度和对治疗的把握不够。
二、NTM医院感染暴发的流行病学特点
1.地理和季节分布：NTM医院感染暴发事件主要见于太平洋和大西洋沿岸国家，如美国、墨西哥、哥伦比亚、英国、中国等。令人费解的是，一些海洋型国家如日本NTM亦颇流行，估计其患病率为1.5/10万（美国1.5～2.7/10万），但未见有NTM医院暴发感染的报道。据Wallace等［1］总结的8起心脏手术后NTM暴发感染事件中美国有7起，主要分布在南部沿海地区（北卡罗来纳州2起，其余发生在得克萨斯州、科罗拉多州、亚利桑那州等）。根据实验室分离的NTM菌株来源资料分析，隆乳术引起的NTM感染亦大多集中于5个南部沿海州，其中以得克萨斯州和佛罗里达州最多，分别占57％和23％。在哥伦比亚事件中患者亦多为大西洋沿海或近海地区的居民。NTM医院感染事件的分布与NTM的地域特征是一致的。季节分布上在北半球包括近赤道的哥伦比亚均以春季发生最多［4］。如较早期的2起心脏术后胸骨伤口NTM感染共23例集中在2～5月，而以3、4两个月为高峰。哥伦比亚事件发病时间长达10个月，但其高峰是2～5月的每月第4周。
2.病原体和感染来源：迄今NTM暴发流行的病原学研究均表明为快速生长细菌。从隆乳术后感染收集到的菌株鉴定分别属于5个分类学上的不同组别：龟分支杆菌和脓肿、偶然分支杆菌及第3型生物变种复合型、耻垢分支杆菌，其中偶然分支杆菌占84％，龟分支杆菌占11％，其他占5％［2］。对8起心脏手术后暴发感染（来自45例胸骨感染、25个被污染猪瓣膜、2个静脉移植处伤口、1个人工瓣膜心内膜、3份猪瓣膜分离物、4份其他分离物），通过多位点酶基因型、质粒轮廓和表型分型以及对重金属和抗生素的耐药性分析揭示，每起暴发事件的菌株基因表型各不相同，5起含1株以上表型不同的细菌［1］。最早于1976年在北卡罗来纳州发生一起心脏术后19例胸骨感染，同年在科罗拉多州发生病例较少的类似暴发事件，稍后在多个地方发生人工猪心瓣膜移植后的感染，曾经怀疑系手术用材料骨蜡和人工瓣膜的污染所致，但未得到证实。Wallace等［2］根据NTM暴发流行细菌分型的多样性和每起暴发甚至同一起暴发事件菌型的不一致性以及地理分布的区域性特点，认为感染来源于局部环境特别是水的污染，而不可能是商品化的手术器材本身的污染。一个难以解释的事实是快速生长NTM术后感染虽然在其他外科手术后亦有发生，但60％以上的病例见于心脏外科和隆乳整形术后。不过在得克萨斯的一起心脏术后感染调查发现该医院系用自来水制冰来冷冻心脏麻痹溶液，从溶液和手术剪刀均分离到NTM。而在一起用龙胆紫溶液作皮肤标记的隆乳术后龟分支杆菌感染事件的调查，从库存龙胆紫溶液亦分离到同样细菌，怀疑污染来自调配试剂时所用的蒸馏水。因此，污染来自环境，而某些外科操作及其相关过程的传统或习惯性不规范做法可能是不同类型手术NTM暴发感染出现差别的重要原因。90年代以来应用脉冲凝胶电泳法检测DNA限制性大片段（large restriction fragment，LRF）对暴发流行的保留菌株进行分子流行病学研究进一步揭示，环境水中的分离株与致病菌株之间具有同源性。此法较质粒分析或其他表型分析法更可靠和方便，因为快速生长NTM菌株有半数缺少质粒［3］。
3.易感人群和相关危险因素：在哥伦比亚暴发流行中采用病例对照多元回归研究显示，男性、年龄＞10岁、多次注射和皮下注射是发病的相关危险因素。而心脏手术后胸骨感染的病例对照研究却未发现特别危险因素，比较3位手术医师，其中1位属感染高发危险对象，调查仅发现该医师应用骨蜡量大。事实上后来并未证明骨蜡系污染源。在器官移植或其他接受免疫抑制剂治疗者发生快速生长NTM感染甚至播散性感染屡有报告，但未发现暴发流行。在晚期AIDS患者好发结核和NTM感染，后者以鸟-胞内分支杆菌最常见，但未有AIDS患者NTM医院暴发流行，相反1984～1994年间却有8起AIDS患者结核分支杆菌医院感染的暴发流行。对其原因尚缺少研究。
三、NTM医院感染的预防和控制
NTM是广泛存在于土壤、水和空气尘埃等的环境微生物。快速生长NTM医院感染的主要传播途径是接触感染，源于医用物品和器械污染，而水中的NTM是污染的主要来源。包括自来水、饮用水和蒸馏水在内的各种水都可以有这些条件性致病微生物的存在。有研究证明商售蒸馏水中偶然分支杆菌和龟分支杆菌可以繁殖，达到104～106细菌/ml水平，存活时间可以长达1年，仅在数量上稍见减少。曾发生过因病房制冰机用水偶然分支杆菌阳性而出现患者痰中该种细菌暴发定植的事件。内镜快速生长NTM污染和体内定植（“假感染”）亦有发生。与结核分支杆菌不同，NTM在自然界的广泛分布，特别是在水中的“正常”存在，给预防和控制工作带来了更大难度。
预防和控制NTM医院感染的中心环节是消毒灭菌。2％戊二醛是杀灭分支杆菌的常用消毒剂。但近年发现耐戊二醛、在自动消毒机器中细菌生物被膜形成以及戊二醛过敏等使它的效果和应用受到限制。据研究一种称为Sactimed-I-Sinald的碱性聚胍类化合物与戊二醛联合对分支杆菌有协同灭菌作用［5］。有报告稳定性缓冲过乙酸溶液用于纤维支气管镜消毒能有效杀灭分支杆菌，有待进一步研究。除了发展新的消毒剂外，消毒灭菌涉及许多环节，包括使用消毒剂后以自来水或蒸馏水冲洗可能造成二次污染，因此有人采用灭菌水冲洗以防止再污染。医疗器械设计要便于消毒灭菌，如Physio-control公司200型慢性腹膜透析机即是由于设计上的缺陷，液体引流系统不能完全接触甲醛消毒剂，曾造成两起龟样分支杆菌腹膜炎感染暴发。1976年曾发生商售人工猪心瓣膜偶然分支杆菌污染事件。故对医疗器械设计及其卫生学检测必须严格。
预防NTM医院感染不仅涉及住院患者诊疗的诸多环节，而且应当包括一切门诊和多种诊疗机构的侵入性操作，甚至包括像肌电图电极置入这样极其细微的侵入性操作。在哥伦比亚还发生过“足医诊断”（podiatry office）偶然分支杆菌感染暴发事件。美国隆乳及美容术后感染事件受害者大约有60人。这就令人想到，在我国许多传统医学或民间疗法都不同程度地含有侵入性操作，还有目前方兴未艾的我国美容行业的发展，NTM感染的潜在危险需要引起高度警惕。像医院感染管理一样，迫切需要加强这些行业的管理。
参考文献
1，Wallace RJ Jr，Musser JM，Hull SI，et al. Diversity and sources of rapidly growing mycobacteria associated with infections following cardiac surgery. J Infect Dis， 1989，159：708-716.
2，Wallace RJ Jr，Steel LC，Labidi A，et al. Heterogeneity among isolates of rapidly growing mycobacteria responsible for infections following augmentation mammaplasty despite case clustering in Texas and other southern coastal states. J Infect Dis， 1989，160：281-288.
3，Hector JSR，Pang Y，Mazurek GH，et al. Large restriction fragment patterns of genomic Mycobacterium fortuitum DNA as strain-specific markers and their use in epidemiologic investigation of four nosocomial outbreaks. J Clin Microb，1992，30：1250-1255.
4，Camargo D，Saad C，Ruiz F，et al. Iatrogenic outbreaks of M. chelonae skin abscesses. Epidemiol Infect，1996，117：113-119.
5，Nicholson G，Hudson RA，Chadwick MV，et al. The efficacy of the disinfection of bronchoscopes contaminated in vitro with Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium-intracellulare in sputum：a comparison of Sactimed-I-Sinald and glutaraldehyde. J Hosp Infect， 1995，29：257-264.
一、NTM医院感染暴发事件概况
在医院包括门诊部（室）内由于诊疗操作或其他原因短期内发生3例以上同类感染是为医院感染暴发流行。自70年代中期至1996年国外文献至少有25起NTM医院感染暴发事件，病例数600以上，每起3～298例不等，均属快速生长NTM，尤以龟分支杆菌及脓肿分支杆菌更常见。绝大多数为手术或其他诊疗操作后的创口感染，但也有透析后的败血症（14例）、肿瘤患者静脉导管相关性败血症（4例，其中2例伴复合菌败血菌）、心脏人工瓣膜心内膜炎（4例）和播散性NTM病（7例）等严重感染。所涉及的手术和操作主要为心脏手术（人工瓣膜置换术、冠状动脉旁路术等）、隆乳及面部美容术、眼耳鼻喉科操作、血液及腹膜透析、留置静脉导管、肌肉和皮下注射、肌电图电极置入等［1-4］。多数报道其治疗和结果不详，但4例人工瓣膜心内膜炎患者均告死亡。暴发事件报道以美国最多，从文献可以看出这可能与其监测及研究工作比较系统和深入有关，并不一定说明实际发生率高。亚洲菲律宾曾有一起白内障术后巩膜切口的偶然分支杆菌感染（3例）。1996年中国台湾报道3年期间22例快速生长分支杆菌（龟分支杆菌19例、偶然分支杆菌3例）角膜炎，至少有2例与手术有关。暴发事件患者数最多一起发生在南美哥伦比亚，在波哥大接受所谓“生物能学”（bio-energetic）治疗、皮下或肌肉注射利多卡因的667例患者中，被随访到的298例发生皮肤龟分支杆菌感染，232例中记录到655处病灶，数目1～9处不等（中位数2），病灶类型包括小结（占78.4％）、脓肿（42.2％）、瘘管（24.1％），没有区域性淋巴结肿大。应用克拉霉素治疗（1.0 g/d），该文献报道时有69.4％的患者开始治疗15～60 d［4］。总疗程和治疗结果未见有后续报道。因此，可以认为该次暴发事件在患者数和病灶数量上超过我国深圳脓肿分支杆菌引起的医院感染暴发事件，从病灶类型来看似较深圳事件为轻，是因为它仅是由于皮下或肌肉注射操作所引起（深圳事件则系手术切口污染所致），而它的资料的不完整性和单一治疗恰恰反映了其重视程度和对治疗的把握不够。
二、NTM医院感染暴发的流行病学特点
1.地理和季节分布：NTM医院感染暴发事件主要见于太平洋和大西洋沿岸国家，如美国、墨西哥、哥伦比亚、英国、中国等。令人费解的是，一些海洋型国家如日本NTM亦颇流行，估计其患病率为1.5/10万（美国1.5～2.7/10万），但未见有NTM医院暴发感染的报道。据Wallace等［1］总结的8起心脏手术后NTM暴发感染事件中美国有7起，主要分布在南部沿海地区（北卡罗来纳州2起，其余发生在得克萨斯州、科罗拉多州、亚利桑那州等）。根据实验室分离的NTM菌株来源资料分析，隆乳术引起的NTM感染亦大多集中于5个南部沿海州，其中以得克萨斯州和佛罗里达州最多，分别占57％和23％。在哥伦比亚事件中患者亦多为大西洋沿海或近海地区的居民。NTM医院感染事件的分布与NTM的地域特征是一致的。季节分布上在北半球包括近赤道的哥伦比亚均以春季发生最多［4］。如较早期的2起心脏术后胸骨伤口NTM感染共23例集中在2～5月，而以3、4两个月为高峰。哥伦比亚事件发病时间长达10个月，但其高峰是2～5月的每月第4周。
2.病原体和感染来源：迄今NTM暴发流行的病原学研究均表明为快速生长细菌。从隆乳术后感染收集到的菌株鉴定分别属于5个分类学上的不同组别：龟分支杆菌和脓肿、偶然分支杆菌及第3型生物变种复合型、耻垢分支杆菌，其中偶然分支杆菌占84％，龟分支杆菌占11％，其他占5％［2］。对8起心脏手术后暴发感染（来自45例胸骨感染、25个被污染猪瓣膜、2个静脉移植处伤口、1个人工瓣膜心内膜、3份猪瓣膜分离物、4份其他分离物），通过多位点酶基因型、质粒轮廓和表型分型以及对重金属和抗生素的耐药性分析揭示，每起暴发事件的菌株基因表型各不相同，5起含1株以上表型不同的细菌［1］。最早于1976年在北卡罗来纳州发生一起心脏术后19例胸骨感染，同年在科罗拉多州发生病例较少的类似暴发事件，稍后在多个地方发生人工猪心瓣膜移植后的感染，曾经怀疑系手术用材料骨蜡和人工瓣膜的污染所致，但未得到证实。Wallace等［2］根据NTM暴发流行细菌分型的多样性和每起暴发甚至同一起暴发事件菌型的不一致性以及地理分布的区域性特点，认为感染来源于局部环境特别是水的污染，而不可能是商品化的手术器材本身的污染。一个难以解释的事实是快速生长NTM术后感染虽然在其他外科手术后亦有发生，但60％以上的病例见于心脏外科和隆乳整形术后。不过在得克萨斯的一起心脏术后感染调查发现该医院系用自来水制冰来冷冻心脏麻痹溶液，从溶液和手术剪刀均分离到NTM。而在一起用龙胆紫溶液作皮肤标记的隆乳术后龟分支杆菌感染事件的调查，从库存龙胆紫溶液亦分离到同样细菌，怀疑污染来自调配试剂时所用的蒸馏水。因此，污染来自环境，而某些外科操作及其相关过程的传统或习惯性不规范做法可能是不同类型手术NTM暴发感染出现差别的重要原因。90年代以来应用脉冲凝胶电泳法检测DNA限制性大片段（large restriction fragment，LRF）对暴发流行的保留菌株进行分子流行病学研究进一步揭示，环境水中的分离株与致病菌株之间具有同源性。此法较质粒分析或其他表型分析法更可靠和方便，因为快速生长NTM菌株有半数缺少质粒［3］。
3.易感人群和相关危险因素：在哥伦比亚暴发流行中采用病例对照多元回归研究显示，男性、年龄＞10岁、多次注射和皮下注射是发病的相关危险因素。而心脏手术后胸骨感染的病例对照研究却未发现特别危险因素，比较3位手术医师，其中1位属感染高发危险对象，调查仅发现该医师应用骨蜡量大。事实上后来并未证明骨蜡系污染源。在器官移植或其他接受免疫抑制剂治疗者发生快速生长NTM感染甚至播散性感染屡有报告，但未发现暴发流行。在晚期AIDS患者好发结核和NTM感染，后者以鸟-胞内分支杆菌最常见，但未有AIDS患者NTM医院暴发流行，相反1984～1994年间却有8起AIDS患者结核分支杆菌医院感染的暴发流行。对其原因尚缺少研究。
三、NTM医院感染的预防和控制
NTM是广泛存在于土壤、水和空气尘埃等的环境微生物。快速生长NTM医院感染的主要传播途径是接触感染，源于医用物品和器械污染，而水中的NTM是污染的主要来源。包括自来水、饮用水和蒸馏水在内的各种水都可以有这些条件性致病微生物的存在。有研究证明商售蒸馏水中偶然分支杆菌和龟分支杆菌可以繁殖，达到104～106细菌/ml水平，存活时间可以长达1年，仅在数量上稍见减少。曾发生过因病房制冰机用水偶然分支杆菌阳性而出现患者痰中该种细菌暴发定植的事件。内镜快速生长NTM污染和体内定植（“假感染”）亦有发生。与结核分支杆菌不同，NTM在自然界的广泛分布，特别是在水中的“正常”存在，给预防和控制工作带来了更大难度。
预防和控制NTM医院感染的中心环节是消毒灭菌。2％戊二醛是杀灭分支杆菌的常用消毒剂。但近年发现耐戊二醛、在自动消毒机器中细菌生物被膜形成以及戊二醛过敏等使它的效果和应用受到限制。据研究一种称为Sactimed-I-Sinald的碱性聚胍类化合物与戊二醛联合对分支杆菌有协同灭菌作用［5］。有报告稳定性缓冲过乙酸溶液用于纤维支气管镜消毒能有效杀灭分支杆菌，有待进一步研究。除了发展新的消毒剂外，消毒灭菌涉及许多环节，包括使用消毒剂后以自来水或蒸馏水冲洗可能造成二次污染，因此有人采用灭菌水冲洗以防止再污染。医疗器械设计要便于消毒灭菌，如Physio-control公司200型慢性腹膜透析机即是由于设计上的缺陷，液体引流系统不能完全接触甲醛消毒剂，曾造成两起龟样分支杆菌腹膜炎感染暴发。1976年曾发生商售人工猪心瓣膜偶然分支杆菌污染事件。故对医疗器械设计及其卫生学检测必须严格。
预防NTM医院感染不仅涉及住院患者诊疗的诸多环节，而且应当包括一切门诊和多种诊疗机构的侵入性操作，甚至包括像肌电图电极置入这样极其细微的侵入性操作。在哥伦比亚还发生过“足医诊断”（podiatry office）偶然分支杆菌感染暴发事件。美国隆乳及美容术后感染事件受害者大约有60人。这就令人想到，在我国许多传统医学或民间疗法都不同程度地含有侵入性操作，还有目前方兴未艾的我国美容行业的发展，NTM感染的潜在危险需要引起高度警惕。像医院感染管理一样，迫切需要加强这些行业的管理。
参考文献
1，Wallace RJ Jr，Musser JM，Hull SI，et al. Diversity and sources of rapidly growing mycobacteria associated with infections following cardiac surgery. J Infect Dis， 1989，159：708-716.
2，Wallace RJ Jr，Steel LC，Labidi A，et al. Heterogeneity among isolates of rapidly growing mycobacteria responsible for infections following augmentation mammaplasty despite case clustering in Texas and other southern coastal states. J Infect Dis， 1989，160：281-288.
3，Hector JSR，Pang Y，Mazurek GH，et al. Large restriction fragment patterns of genomic Mycobacterium fortuitum DNA as strain-specific markers and their use in epidemiologic investigation of four nosocomial outbreaks. J Clin Microb，1992，30：1250-1255.
4，Camargo D，Saad C，Ruiz F，et al. Iatrogenic outbreaks of M. chelonae skin abscesses. Epidemiol Infect，1996，117：113-119.
5，Nicholson G，Hudson RA，Chadwick MV，et al. The efficacy of the disinfection of bronchoscopes contaminated in vitro with Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium-intracellulare in sputum：a comparison of Sactimed-I-Sinald and glutaraldehyde. J Hosp Infect， 1995，29：257-264.
