关于头孢菌素类与头霉素类抗生素及头孢米诺的几个问题

本帖最后由 鬼才 于 2011-7-9 14:00 编辑


关于头孢菌素类与头霉素类抗生素及头孢米诺的几个问题
头孢菌素类与头霉素类抗生素分别是由头孢菌素C与头霉素C结构改造而成的一大类广谱抗生素，属头孢烯类抗生素。本类抗生素对β-内酰胺酶稳定性比青霉素类抗生素高，抗菌作用比青霉素类强，是临床抗感染治疗中应用最广泛的一类安全有效的抗菌药物。自20世纪60年代初开始进行头孢菌素C结构改造并于1964年半合成头孢菌素第一个产品头孢噻吩以来，已先后研制出一、二、三、四代头孢菌素许多品种。虽然由于细菌耐药性的发展，原来对头孢菌素敏感性很高的某些致病菌由于产生了新的灭活酶如广谱β-内酰胺酶(ESBLs)，对头孢菌素的敏感率有所下降，但总的看来临床常用的大多数头孢菌素类与头霉素类抗生素仍是目前控制多数常见感染疾患和救治某些重症感染疾患不可缺少的有效药物。头霉素类抗生素在母核结构中C-7位有一个甲氧基，对部分超广谱酶的稳定性比头孢菌素类较强，是其特点。头霉素类抗菌活性大多与二代头孢菌素相似，个别品种具有三代头孢菌素特点。如头孢米诺，下叙。
头孢菌素类与头霉素类抗生素为繁殖期杀菌药，抗菌作用机制与青霉素类相同。与细菌内膜上主要的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使细菌细胞壁合成过程中的交叉连接不能形成，使细菌细胞溶菌死亡。但不同品种对细菌产生的β-内酰胺酶稳定性不同，与PBPs结合的亲和力也不同，因而品种之间抗菌谱与抗菌作用强弱也有区别。
一、一代头孢菌素
注射用一代头孢菌素包括头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头孢乙腈、头孢匹林与头孢拉定，其中头孢噻吩为本类代表品种，抗金黄色葡萄球菌(MRSA除外)在同类品种中作用最强。临床上应用最广泛的品种为头孢唑林。口服用一代头孢菌素包括头孢拉定，头孢氨苄，头孢羟氨苄，头孢来星，头孢曲秦与头孢沙定。其中临床常用的品种为头孢拉定，头孢氨苄，头孢羟氨苄。
一代头孢菌素包括全身给药与口服给药的各品种具有以下特点：1、对革兰阳性菌包括对青霉素G敏感菌与对青霉素G耐药的产酶金黄色葡萄球菌抗菌作用优于第二代与第三代头孢菌素；2、对金黄色葡萄球菌产生的β-内酰胺酶稳定性大于二代与三代头孢菌素，但对甲氧西林耐药葡萄球菌均无效；3、对革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，抗革兰阴性杆菌作用较弱；4、对铜绿假单胞菌与厌氧菌无效；5、某些一代品种有不同程度的肾毒性。
头孢菌素类为杀菌剂，均为抑制细菌细胞壁合成。各种头孢菌素与细菌细胞内膜上的靶位蛋白，即青霉素结合蛋白(PBPs)有不同程度的亲和力，表现出不同强弱的抗菌作用。主要与PBPs中的PBP-1与PBP-3相结合。抗菌作用强弱与细菌耐药机制密切相关。细菌主要通过产生灭活酶灭活头孢菌素。细菌改变PBP亲和力和外膜通透性以及菌体内的主动外排机制均可消除或削弱头孢菌素类的抗菌作用。一代口服头孢菌素主要用于对本类抗生素敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)和其他敏感球菌与敏感革兰阴性细菌引起的上呼吸道感染，皮肤软组织感染，气管、支气管炎症、社区获得性单纯性肺炎，泌尿生殖道感染等。注射用一代头孢菌素可用于敏感金黄色葡萄球菌、敏感革兰阴性杆菌引起的呼吸道、泌尿生殖道、胆道、皮肤软组织感染，外科术后感染，创伤感染，眼耳鼻喉科感染和外科围手术期预防用药。由于一代头孢菌素对革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，对耐药肠杆菌科革兰阴性杆菌和厌氧阴性杆菌(如脆弱拟杆菌)无效，MRSA、铜绿假单朡菌对一代头孢菌素耐药。
二、二代头孢菌素与头青霉素
二代头孢菌素是为提高一代头孢菌素对酶的稳定性和加强革兰阴性杆菌作用而发展起来的，最早的品种为头孢孟多(1972)与头孢西丁(1973)。但前者对某些革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，后者对酶虽稳定，但抗菌活性不强。最能代表第二代头孢菌素的品种为头孢呋辛(1976)，该药在7-位有一个甲氧肟基侧链，对当时革兰阴性杆菌产生的主要的β-内酰胺酶(广谱酶)高度稳定，对革兰阴性杆菌的抗菌活性也比一代头孢菌素增强。
二代头孢菌素主要有以下品种：注射用的二代头孢菌素有头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特、头孢氮氟及头霉素类的头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦等9种和口服用的二代头孢菌素4个品种头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢丙烯与氯碳头孢。
二代头孢菌素具有以下作用特点：1、提高了对革兰阴性杆菌β-内酰胺酶(广谱酶)的稳定性；2、抗革兰阴性杆菌活性加强；3、对革兰阳性球菌包括产酶耐药金黄色葡萄球菌仍保留较好抗菌活性，作用比三代头孢菌素强；4、对厌氧菌有一定作用，个别品种有较强作用；5、对铜绿假单胞菌无效；6、肾毒素比一代头孢菌素低。
二代头孢菌素抗菌作用机制与青霉素相同，与细菌内膜上主要青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细菌细胞壁合成，导致细菌溶菌死亡。
三、三代头孢菌素、三代头霉素与四代头孢菌素
由于革兰阴性杆菌产生了许多质粒介导的广谱β-内酰胺酶，对二代头孢菌素大多有较强的水解灭活作用，使一代、二代头孢菌素抗菌作用明显下降。第三代头孢菌素是一批超广谱抗生素，它比二代头孢菌素抗革兰阴性菌作用更强、抗菌谱更广，是对革兰阴性杆菌产生的广谱酶高度耐酶的抗耐药菌抗生素。包括包括注射用的三代头孢菌素头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢磺啶、头孢地尼、头孢匹胺用注射用三代头霉素头孢米诺，和口服用的三代头孢菌素，如头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢托仑酯、头孢布烯、头孢地尼、头孢他美酯和头孢特仑酯。
与一代、二代头孢菌素相比，三代头孢菌素主要特点为：1、对革兰阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶高度稳定；2、有强大抗革兰阴性杆菌作用，明显超过一代与二代头孢菌素；3、抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌与厌氧菌有不同程度抗菌作用；4、对革兰阳性球菌抗菌作用不如一代和某些二代头孢菌素；5、体内分布较广，多数品种组织通透性较好，各种组织、体液、滑膜腔或浆膜腔及脑膜炎症时脑脊液内均能达到有效药物浓度，也能通过胎盘抵达胎儿血液循环。
三代头孢菌素中抗铜绿假单胞菌作用头孢他啶作用最强＞头孢哌酮＞其他三代头孢菌素与氧头孢烯类拉氧头孢。头孢地嗪抗菌作用与其他三代头孢菌素相似，其特点为有免疫调节作用，对免疫功能低下的感染患者可望获得抗菌与提高免疫功能双重作用。头孢匹按也是20世纪80年代初期开发的三代头孢菌素，因其对肠道杆菌作用较弱当时并未引起注意。近年来有人认为该品对铜绿假单胞菌作用与头孢哌酮相似，半衰期较长，血浓度较高，再次推向临床。
但是三代头孢菌素本身还存在一些不足，如抗菌谱还不够广；三代头孢菌素在提高抗革兰阴性杆菌活性同时削弱了抗革兰阳性球菌的作用，除头孢他啶对铜绿假单胞菌作用较强，头孢哌酮、头孢匹胺和头孢磺啶有一定抗铜绿假单胞菌活性外，其他三代头孢菌素对铜绿假单胞菌作用均较弱(三代头霉素头孢米诺具有广谱抗厌氧菌作用，对脆弱拟杆菌有较好抗菌作用)。三代头孢菌素对细菌产生的广谱β-内酰胺酶稳定，但能被革兰阴性杆菌产生的超广谱酶（ESBLs）和染色体介导的I类酶（头孢菌素酶）均能灭活三代头孢菌素，细菌其他耐药机制如外膜屏障作用和细菌的外排泵作用均可影响头孢菌素作用。于是开发了注射用四代头孢菌素，如头孢吡肟和头孢匹罗为四代头孢菌素的主要品种，其主要特点为I类β-内酰胺酶亲和力低，对部分超广谱酶也较稳定，对革兰阴性杆菌外膜穿透力较强。因而对产生I类酶的革兰阴性杆菌如肠杆菌科杆菌，弗劳地枸橼酸杆菌，沙雷菌属、摩氏摩根杆菌与铜绿假单胞菌均有较强的抗菌作用。对革兰阳性球菌作用也比三代头孢菌素有所加强。
四、头孢米诺简介
头孢米诺为注射用三代头霉素。临床用其钠盐注射剂供静脉滴注或静脉注射用，小剂量也可肌内注射。本品为白色至微黄色结晶性粉末，易溶于水。分子式：C18H20N7NaO7S3·H2O，分子量667.67。
药理作用：头孢米诺具有三代头孢菌素抗菌作用特点，并有头霉素的特性。本品对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌及厌氧菌具有广谱抗菌活性。对革兰阳性球菌抗菌活性不及一代与二代头孢菌素，和三代头孢菌素相似，对革兰阴性杆菌作用不但比一代、二代作用强，而且由于头霉素对革兰阴性杆菌产生的广谱酶与超广谱β-内酰胺酶ESBLs均较稳定，因而本品比易被ESBLs水解的三代头孢菌素如头孢噻肟、头孢曲松和对β-内酰胺酶不太稳定的头孢哌酮抗菌作用要强。
头孢米诺抗菌作用机制有两有方面作用：1、与头孢菌素类相同和细菌内膜上主要PBPs结合，抑制细菌细胞壁合成达到杀菌目的；2、为头孢米诺所特有，作用于细菌的肽聚糖，头孢米诺能抑制指蛋白（结合肽聚糖与外膜的蛋白）同肽聚糖结合，使细菌细胞壁形成球状突起。
临床药理：肌内注射头孢米诺0.5g，达峰时间1.2小时，CMAX34.51mg/L，AUC为180.7mg·h/L；静脉滴注1g与2g，血清峰浓度分别为56.6mg/L与117.mg/L，AUC分别为140.9mg·h/L与260.0mg·h/L，t[sub] 1/2β[/sub]分别为2.17小时与2.48小时，本品以原形从尿中排出，24小时尿中排出给药量90%。本品在体液与组织中分布很广，30mg/kg静滴，脑脊液可达6.3mg/L；1g静脉滴注，痰液中浓度为1.8mg/L；1g静脉注射，扁桃体药物浓度为13～30.mg/L，胆囊与胆管组织中药物浓度为23.4～67.7mg/L，脓性腹水中浓度为14.9～19.1mg/L，子宫组织浓度47.2～139.5mg/L，子宫附件56.9～76.6mg/L，盆腔死腔液中浓度为560mg/L。
临床应用：可用于敏感致病菌包括肺炎链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌、脆弱拟杆菌等引起的呼吸道感染、腹膜炎、胆道感染、尿路感染、妇科感染、败血症、腹腔内感染等。
成人用量每次1～2g，每天2次，间隔12小时，重症或难治性感染必要时日剂量可增至6g，每日3次。
不良反应：不良反应发生率低，可能发生的不良反应为：1、过敏反应，主要为皮疹，头孢菌素和头霉素与青霉素有交叉过敏；2、肝、胆系统反应，偶有转氨酶升高；3、血液学反应，偶见中性粒细胞减少，嗜酸性细胞增多；4、消化道反应，如恶心、腹泻等。
注意事项：1、有青霉素过敏史者慎用，有对本品或头孢烯类抗生素过敏者禁用，有严重肝、肾损害者慎用；2、饮酒有时会引起颜面潮红、心悸、眩晕、头痛、恶心等症状，治疗期间应避免饮酒与含酒精饮料；3、利尿剂（呋塞米）有可能增加肾毒性，应注意避免此种相互作用。