放倒”耐多药结核病，要学“新招”

放倒”耐多药结核病，要学“新招”

作者：邢英 整理 来源：中国医学论坛报 日期：2016-05-16

导读

         4月22-24日，2016中华医学会热带病与寄生虫学分会年会暨丙肝进展研讨会在上海召开，在其结核病专题研讨会上，关于MDR-TB传播与挑战、规范化治疗以及定向治疗等方面内容，给与会者带来全新的理念。现撷取精华内容，与您共享。

关键字：  结核病 |  

        耐药结核病，特别是耐多药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)的出现，给全球结核病的防控带来了严峻的挑战。据2015年世界卫生组织(WHO)全球结核病报告显示，2014年，已有105个国家报告存在XDR-TB，平均约9.7%的MDR-TB患者患XDR-TB;复治患者和新发患者耐药率分别为58%和12%，较2013年分别增长17%和8.5%。而据中国疾病预防控制中心(CDC)估算，我国MDR-TB患者在10万~12万人左右，但使用过二线药物治疗者仅有8000人左右，MDR-TB正确规范治疗水平亟待提高。4月22-24日，2016中华医学会热带病与寄生虫学分会年会暨丙肝进展研讨会在上海召开，在其结核病专题研讨会上，关于MDR-TB传播与挑战、规范化治疗以及定向治疗等方面内容，给与会者带来全新的理念。现撷取精华内容，与您共享。

        MDR-TB的传播与挑战

        讲者：复旦大学基础医学院 高谦

        我国耐药结核病防控形势不容乐观中国是全球结核病第二高负担国家，MDR-TB患者例数居世界首位，每年约5.4万。多年来，尽管我国在结核病的预防和治疗等方面取得了较好的成绩，然而，耐药率和耐多药率的不断攀升却使得我国结核病的防控形势不容乐观。

        造成耐药结核病的原因主要分为获得性耐药和原发性耐药。获得性耐药是指在治疗过程中由于患者依从性差、不规范治疗或药物质量差等因素，导致体内非耐药的结核分枝杆菌基因组产生特定耐药突变而造成耐药，即在治疗中产生的耐药为获得性耐药;原发性耐药是指患者直接被耐药结核分枝杆菌感染而导致的耐药，即由传播导致的耐药是原发性耐药。明确以哪种类型耐药为主，对于制定有效的耐药结核病控制措施具有重要意义。

        传播是导致我国高MDR-TB疫情的主要原因

        传统观念认为，造成高耐药结核病疫情的原因，是不规范治疗导致的获得性耐药为主，特别是综合医疗单位不规范化治疗是导致高耐药率的重要原因。因此，在对MDR-TB的控制中，重视规范化治疗和提高患者的依从性，落实督导短程化疗(DOTS)，使我国结核病的治疗总体水平有很大的提升，结核病治愈率超过85%。

        然而，上海市2000-2006年调查数据显示，有72.5%耐任一种一线药物者来自初治患者，而59.8%的MDR-TB来自初治患者，提示有近60%的MDR-TB患者是由于传播导致的。全国五省市调查结果同样显示，耐任一种一线药物的患者中，77.7%来自于初治患者;MDR-TB患者中，59.2%来自于初治患者。根据WHO2008年数据计算全球各地MDR-TB患者中初治患者所占的比率，结果为34.6%～75.1%，平均为58.4%;比率最低的(34.6%)是欧洲中部的发达国家，而最高的(75.1%)为非洲人类免疫缺陷病毒(HIV)高流行地区，中国和印度均为50%左右。

        通常，人们只是简单以是否有结核病治疗史来区别原发性和获得性耐药，将有治疗史患者的耐药都归为获得性耐药。有治疗史耐药患者真的是“获得性”吗?研究显示，患者在治疗过程中或再次发病时，60%耐药性增加是由于原发性耐药引起的，同一患者复治前后耐药性减少可能是再感染或混合感染，即使前后耐药性没有改变，仍有60.6%患者在治疗中或治疗后再感染或混合感染，提示结核病的传播严重。

        近期传播是耐药结核病产生的重要原因

        基于对导致我国高MDR-TB疫情的原因分析，发现绝大多数MDR-TB患者是由于传播造成的原发性耐药，其中超过40%是近期传播导致的(即感染后1~2年发病)。

        目前，我国MDR-TB传播形势如此严峻，改变观念是第一步，重视MDR-TB传播是关键，因为大多数由于传播造成的MDR-TB患者没有被发现，未得到治疗和控制，如果做不到这一点，MDR-TB疫情是不可能得到控制的。此外，结核病不仅仅是医疗问题，更是社会问题，需要政府和全社会的重视。

        MDR-TB规范化治疗策略

        讲者：上海市公共卫生临床中心 卢水华

        五项治疗原则MDR-TB是能治愈结核病的最后阶段，然而，由于二线药物被滥用或管理不当并因此变得无效时，可发展为严重耐药结核病，即XDR-TB，而XDR-TB用二线药物治疗所需时间更长，更加昂贵，产生不良反应更多，且因XDR-TB对一线和二线药物具有耐药性，治疗方案更受到限制。因此MDR-TB治疗须遵守五项原则：①早期，包括早期发现和早期治疗;②全程，医生根据患者的病情制定化疗方案，完成化疗所需的时间;③规律，既不能中断或间断，更不能更改化疗方案;④适量，根据患者年龄、体重，给予适当剂量，尽可能达到疗效好、不者良反应少的最佳剂量;⑤联合，利用多种抗结核药物的不同交叉杀菌作用，增强协同功效，提高杀菌能力，确保疗效，并避免或缓解耐药性产生。

        考虑因素MDR-TB化疗需要考虑以下因素：①关键因素，包括治愈、尽快开始正确治疗，避免耐药发生和发展、生存时间、治愈后病情稳定、患者坚持治疗、覆盖人群或MDR-TB合理治疗的可及性、治疗中痰涂片或培养转阴、耐药的早期发现、避免不必要的MDR-TB治疗等;②重要但不关键因素，预防或阻止MDR-TB向其他人传播、避免抗结核病药品毒性和不良反应以及患者费用等;③药物因素，二线药物的疗效、给药途径、药物相关的不良反应、使用方面、价格低廉等;④患者因素，延长治疗过程中对药物的依从性、既往健康状况、对抗结核药物的可接受性等。

        五步选药法2014年WHO伙伴手册对MDR-TB治疗药物分为5组：第1组为一线口服抗结核药，第2组为注射抗结核药，第3组为氟喹诺酮类药物，第4组为口服抑菌二线抗结核药物，第5组为疗效和(或)长期MDR-TB治疗安全性数据有限的抗结核药物。分五步来选药：第一步，选第2组注射类抗结核药物中的一种，如卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素;第二步，选第3组中更高代的氟喹诺酮类药物，如左氧氟沙星、莫西沙星;第三步，选第4组中口服抗结核药中的两种或以上，如环丝氨酸(或特立齐酮)、对氨基水杨酸、乙硫异烟胺(或丙硫异烟胺);第四步，选第1组一线口服类抗结核药物，如吡嗪酰胺、乙胺丁醇;第五步，选第5组其他类抗结核药物，如贝达喹啉、利奈唑胺等。

        结核病定向治疗新策略

        讲者：深圳市第三人民医院 陈心春

        xCT是哺乳动物重要的抗氧化蛋白，生理状态下，可促进细胞内谷胱甘肽的产生，消除氧化自由基对于细胞损害，起着保护细胞生存的作用。但是，结核分枝杆菌感染可以利用这一生理反应，为其提供庇护，逃避免疫细胞的杀伤。

        陈心春团队研究发现，肺结核患者外周血的xCT表达量明显高于潜伏结核感染者和正常人群，提示xCT高表达能增加机体对结核分枝杆菌的易感性。而小鼠模型研究发现，xCT敲除小鼠能够明显抵抗结核分枝杆菌的感染，并且xCT敲除小鼠感染结核分枝杆菌后，其肺部菌量、肺组织炎性浸润和空泡化都较野生型小鼠减轻。更重要的是，xCT抑制剂――美国食品与药物管理局(FDA)批准用于治疗炎症性肠病的老药柳氮磺吡啶(SASP)，可以同xCT基因敲除一样，增强小鼠抗结核的能力，显著改善结核分枝杆菌感染小鼠的肺部炎症病理反应，起到治疗结核病的目的。

        这一发现对于今后MDR-TB的治疗具有重要意义。因为与传统抗结核治疗药物直接杀灭结核分枝杆菌的机制完全不同，SASP是通过调控人的基因功能，进而增加宿主的抗结核免疫。这就极大减少了与传统抗结核药物交叉耐药的可能，这种靶向宿主基因的定向治疗结核病新策略(host-directedtherapy)，为结核病，尤其是MDR-TB的治疗提供全新的思路。目前，陈心春团队已经申请并获得SASP治疗结核病新用途的国家发明专利，正在着手SASP治疗结核病新适应证的老药新用的临床前和临床研究。