柳叶刀综述：感染性脑卒中
柳叶刀综述：感染性脑卒中
2014-07-16 01:16来源：http://infect.dxy.cn/article/80591
丁香园作者：lucky-snake
脑卒中是全球死亡和残疾的一个重要原因。虽然脑卒中有明确的危险因素，但一些感染性病原体也可能通过增加易感性或直接作用造成额外的风险。
同预防脑卒中的传统危险因素相似，一些感染可以预防，疾病发生率也可降低。鉴于目前约85%的脑卒中发生于低收入和中等收入国家，因此在那些数据缺乏的地区考虑感染性脑卒中可能显得尤为重要。
为此，来自麻省总医院神经科的Mateen等回顾了感染性脑卒中病原体的范围和影响，并特别关注了感染性疾病高发地区。该文在线发表在2014年5月30日的Lancet Infect Dis上。现将内容编译如下。
一、全身性感染
缺血性脑卒中与全身性感染相关，与慢性或缓慢进展性感染的预后亦相关。一些研究结果显示，全身性感染与脑卒中可能存在相关性。缺血性脑卒中的流行病学无法完全用传统脑血管危险因素的流行率来解释。
相当一部分缺血性脑卒中患者缺乏这些危险因素，多达1/3的病例无明确的脑卒中病因。此外，脑卒中的发生率在寒冷季节增加，使得人们开始推测感染导致了这种季节性变化。
病例对照研究的结果一致性显示全身性感染与脑卒中之间存在相关性，在脑卒中患者中，前驱感染的比值比范围为2-14.5。由于定义和结果的差异，这些研究的发现难以直接进行比较。感染通常定义为：脑卒中前1-4周内发生的新近感染。然而，导致该感染的特定病原体常无法识别。
发现急性感染与脑卒中风险增加相关的一项最大规模研究纳入了19063例首次发生脑卒中的患者。在诊断呼吸道感染或尿路感染的最初3天内发生脑卒中的风险最高，在随后的几周内风险逐步降低。数据库未区别缺血性和出血性脑卒中。
炎症反应刺激被认为是缺血性脑卒中与感染相关的主要机制（表1）。炎症级联反应促使动脉粥样硬化、斑块破裂和血栓形成，导致缺血性脑卒中。血液中的高敏C反应蛋白可能是缺血性脑卒中的独立预测因子，但其确切的相关性尚不清楚。
表1. 部分临床研究显示在已知感染性疾病的情况下缺血性脑卒中的发生率
相比而言，仅有少数研究评估了全身性感染与颅内出血的相关性。感染所致的全身性炎症反应可损伤血管内皮细胞，使患者易于发生颅内出血。
一项病例对照研究（44例病例）发现蛛网膜下腔出血与前1月内的感染存在有临界统计学意义的相关性，但可信区间的范围较大。该研究未发现脑实质出血与前驱感染之间存在相关性。
在随后的一项涉及56例慢性支气管炎患者的研究中，证实了脑实质出血与前驱感染无相关性。一项针对278例颅内出血患者的更大规模前瞻性研究也显示颅内出血与近期感染不相关。
除了急性感染，慢性感染（即长期存在的病原体或先前感染的联合作用）也与动脉粥样硬化和脑卒中相关。根据该理论，感染导致动脉粥样硬化斑块处于炎症状态。
有人提出了一种机制，即病原体直接入侵血管壁，伴平滑肌细胞增殖或细胞因子产生增加。另一方面，感染可能对远离原发感染灶的区域产生影响，这种继发性损伤可导致动脉管壁受损。
也有人提出了其他机制如血小板聚集增强和血管扩张功能异常。由于感染负担的定义尚未标准化，因此在现有研究的基础上很难得出综合性结论。此外，在如何评估感染负担方面尚未达成一致，包括哪些病原体需要考虑和证实。
在与脑卒中风险增高相关的病原体中，研究最多的包括幽门螺杆菌、肺炎衣原体、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、EB病毒、单纯疱疹病毒（HSV）-1、HSV-2和巨细胞病毒（表2）。研究围绕着口腔感染（牙周炎和牙龈炎）与动脉粥样硬化性疾病之间是否存在相关性。由于信息主要来自观察性研究，因此因果关系仍不明确。
表2. 脑卒中的感染性病因和诱发因素
感染负担与血管疾病的相关性可能反映了其他直接引起动脉粥样硬化的混杂危险因素的负担。例如，有多种内科合并症或吸烟的患者发生常见感染的几率可能也较高。
二、感染性心内膜炎
感染性心内膜炎是心源性脑卒中的一个重要病因。一项在25个国家开展的前瞻性队列研究纳入了2781例感染性心内膜炎****住院患者，脑卒中的发生率为17%。出现感染性心内膜炎时，脑卒中风险最高，开始抗生素治疗后的1-2周内风险逐步降低。
在另一项包含1437例患者的研究中，脑卒中的发生率从抗生素治疗第1周内的4.8/1000患者-天下降至治疗第2周内的1.7/1000患者-天。感染性心内膜炎患者的脑卒中危险因素包括延迟抗生素治疗、感染金黄色葡萄球 菌、巨大的瓣膜赘生物和免疫抑制。
对于一名感染性心内膜炎患者，栓子到达脑部可没有临床症状。在一项包含56例左侧心内膜炎患者的前瞻性研究中，80%的病例通过MRI扫描检测到脑部的栓塞，48%为亚临床性。
在一项包含130例患者的前瞻性队列研究中，无症状性栓塞并不常见，但仍有一定的发生率，仅12%的患者有神经系统症状，但在入院7天内经MRI扫描发现52%的患者有缺血性病灶，57%的患者有微出血。
金黄色葡萄球菌、β溶血性链球菌和草绿色链球菌是感染性心内膜炎并发颅内出血中最常见的病原体。细菌或脓毒性栓子所致的动脉管壁退化导致血管异常扩张或霉菌性动脉瘤。这些动脉瘤可以是多发的，并且可发生于大脑中动脉的远端，动脉瘤破裂的死亡率很高。
三、原发性颅内感染
1.细菌
1.1 细菌性脑膜炎
脑膜炎并发脑卒中的发生率依赖于细菌和脑卒中的定义。荷兰的一项前瞻性病例对照研究中，696例细菌性脑膜炎患者中有174例（25%）发生脑梗塞（由神经科医生诊断的经CT证实的神经系统定位体征）。
一项对肺炎球菌性脑膜炎的回顾性研究发现缺血性脑卒中患者的比例相似（20%），较之前一项包含86例由不同细菌所致脑膜炎患者的研究报道的比例（15%）高。
提示脑梗塞的体征在初始评估期间即可存在（图1）。在一项大规模病例对照研究中，46%的细菌性脑膜炎患者在入院时有神经系统定位体征，但其他病因（脑水肿、脑炎、脑积水）也可引起定位体征，因而无法得出神经系统定位体征等同于脑卒中的结论。
在一个独立的大规模肺炎链球菌性脑膜炎患者队列中，9%的患者入院时CT显示脑梗塞。在整个临床病程中该比例上升至17%。脑梗塞可发生于脑膜炎初始诊断后数周。除了缺血性脑卒中常见的动脉原因外，3%-5%的细菌性脑膜炎患者也可并发静脉梗塞。
图1. 感染性脑卒中的脑部和脑血管影像学表现
（A）大脑右中动脉供应区的缺血性梗塞；（B）左侧小脑出血；（C）结核性脑膜炎相关的皮层下缺血性梗塞；（D）嘴突脐孢相关血管病所致的中脑梗塞；（E）HIV相关的右脑梗塞；（F）大脑后循环的血管病；（G）中脑梗塞；（H）隐球菌性脑膜炎所致的多发性梗塞，主要累及右侧丘脑和颞叶区。
动脉梗塞的一个主要机制是血管炎，最常见的是大/中脑血管的炎症。由血管炎引起的脑膜炎并发症尚未在大样本中进行前瞻性评估。
在一项包含87例肺炎球菌性脑膜炎患者的研究中，19例患者出现脑动脉并发症，包括15例缺血、1例出血及3例缺血合并出血。17例接受脑动脉造影检查的患者中发现11例（65%）有动脉狭窄和扩张，提示血管炎。
在一项针对114例细菌性脑膜炎患者的回顾性研究中，收缩期血液峰流速在43%的患者中较高，与缺血性脑卒中和预后不良相关。然而，其他状况如充血也可增加血流速度，因此在阐释收缩期血液峰流速的相关性时应谨慎。
放射影像学显示的动脉狭窄并不一定与炎症存在病理学相关性，并非所有血管造影显示的动脉异常都代表血管炎。此外，脑膜炎患者无血管造影异常时也可发生脑梗塞。
无论是动脉还是静脉脑血管并发症都与细菌性脑膜炎患者预后不良有关。在对荷兰696例细菌性脑膜炎患者的病例对照研究中，脑梗塞患者更有可能发生不良预后（OR 3.4）。
在该研究中，与无脑梗塞的患者相比，有脑梗塞患者年龄更大，有易感的基础疾病（如鼻窦炎或中耳炎），Glasgow昏迷量表评分较低，脑脊液白细胞计数较低，红细胞沉降率较高。在这些因素中，年龄较大和红细胞沉降率较高是脑梗塞的独立危险因素。这些来自单中心的研究结果需要进一步证实。
1%-3%的细菌性脑膜炎患者可能并发颅内出血。致病菌包括肺炎链球菌（占67%）、金黄色葡萄球菌（占21%）和铜绿假单孢菌或李斯特菌（占一小部分）（表3）。
表3. 已被识别的作为缺血性或出血性脑卒中感染性病因的重要病原体
颅内出血可能在发病时就很明显，但在约2/3的病例中，出血在临床病程的后期被诊断。脑出血最常见的类型是脑实质出血（42%）和蜘蛛网膜下腔出血（21%），其次是出血性脑梗塞（17%）和微出血（13%）。颅内出血可导致死亡率和不良预后发生率增加，但也有预后良好的可能性。
1.2 梅毒
在美国一家医院的241例有神经梅毒表现的患者中脑卒中约占10%。相当一部分神经梅毒患者无症状。梅毒可导致中血管和大血管的闭塞性动脉内膜炎，伴内膜纤维增生、中层变薄以及外膜炎症和纤维化。由此所致的进行性管腔狭窄和血栓形成可导致缺血性脑卒中。
神经梅毒是无传统脑血管危险因素的年轻****患者脑卒中的典型病因。与典型的脑卒中综合征相比，脑膜血管梅毒引起的脑卒中在发生明确的血管并发症前往往有数周至数月的临床表现，包括头痛、不适、个性改变和情绪不稳。病例系列研究已报道HIV和梅毒性主动脉疾病可并发脑卒中。神经梅毒并发颅内出血的报道罕见。
1.3 结核病
结核病并发脑梗塞常发生于结核性脑膜炎患者中，约1%的患者有肺结核。在结核性脑膜炎中，坏死性脑膜脑炎可伴有脑干周围的软脑膜渗出，包裹并渗入动静脉壁，导致内膜增生和纤维样坏死。
除了动脉内膜炎外，高凝状态可能与蛋白S的血浓度较低和VIII因子的浓度增加相关。不伴动脉内膜炎的动静脉血栓形成在结核性脑膜炎合并脑梗塞中的作用仍有争议。颅内血栓形成不常见。动脉瘤样扩张、霉菌性动脉瘤破裂和肉芽肿性脓毒栓子也有报道。
在高达75%的有神经影像学资料的患者中，脑梗塞位于结节区—尾状核头部、丘脑前中区以及内囊的前肢和膝部。大脑皮质、皮质下白质和脑干亦可受累，常合并HIV感染。大的脑梗塞主要由大脑中动脉损伤所致，而脑干梗塞则由基底动脉深穿支闭塞所致。
结核性脑膜炎的特征性血管造影三联征包括：颈内动脉床突上段狭窄、胼周动脉广泛扭曲或丘脑纹静脉向外弯曲，以及大脑中动脉循环时间延长伴侧枝循环不足和早期引流静脉显影。
然而，在一项前瞻性研究中，57%的结核性脑膜炎患者血管造影检查正常，29%的患者仅有造影剂通过时间延迟，14%的患者有颈内动脉床突上段狭窄。缺血性脑卒中在无CNS受累的结核病中也有发生。
2. 病毒
2.1 疱疹病毒
一些病毒可增加缺血性和出血性脑卒中的发生风险。有关CNS中常见病毒感染的研究得出的结果并不一致。疱疹病毒家族的DNA病毒可感染CNS，但相关的脑卒中风险尚不明确。
一项前瞻性病例对照研究在643例看似健康的男性中检测了HSV和CMV抗体，结果发现基线时这些病毒抗体阳性的男性在12年的随访中脑卒中风险不增加。
相比而言，一项针对中国脑卒中患者的研究报道，经PCR证实CMV感染的患者发生脑卒中的风险增加。不同人群病毒感染后脑卒中的易感性不同。
HSV-1引发脑膜脑炎时可导致部分病例的点状脑出血和颅内出血。已有研究详细描述了血脑屏障破坏、脑水肿和坏死，特别是累及颞叶、眶回、岛叶和角回的病变。HSV脑炎并发急性脑出血时，即便给予抗病毒治疗，预后仍较差（图2）。到目前为止，尚无证据显示HSV在缺血性脑卒中的发生中发挥作用。
图2. 感染性脑卒中病例的病理标本所见
（A）单纯疱疹病毒性脑炎：左侧颞尖出血性坏死和部分脑叶切除，右侧颞中叶坏死；（B）单纯疱疹病毒性脑炎：右侧颞中叶包括海马区坏死；（C）带状疱疹病毒性血管炎：皮质带小血管梗塞；（D）带状疱疹病毒性血管炎：脑桥基底部的较大梗塞灶；（E）曲霉属：基底节、胼胝体以及大脑前叶和小脑白质区的双侧多发性出血性梗塞；（F）肺炎球菌性脑膜炎：继发于皮层静脉血栓形成的脑沟充血和积脓及双侧出血性梗塞。
水痘-带状疱疹病毒（VZV）在急性感染（水痘）或复发时可导致血管病变。免疫抑制个体发生VZV相关血管病变的风险增加。带状疱疹可能不出现或在脑血管综合征前数天到数月出现。可选择的血管病诊断试验是对CSF中的抗VZV IgG抗体进行免疫学检测，而PCR方法常阴性。
在许多病例中，VZV血管病在血管造影中的表现似乎与其他感染性和非感染性血管病相似，给诊断带来困难。VZV感染相关的脑卒中倾向于累及大脑深部的结构，包括基底神经节和内囊，以及大脑中动脉分支供应的大脑皮层。
累及三叉神经的带状疱疹可增加****发生脑卒中的风险。台湾的一项队列研究中，8.1%的眼部带状疱疹患者发生脑卒中，而随机选择的对照组中的发生率为1.7%（风险比为4.52）。血管病可能仅仅是眼部带状疱疹导致脑卒中风险增加的部分原因。抗病毒治疗和激素对降低VZV感染后脑卒中长期风险的作用尚未可知。
2.2 其他病毒
丙型肝炎病毒（HCV）可增加脑卒中及其死亡的长期风险。该风险增加的机制可能是通过冷球蛋白血症，使得免疫复合物在血管壁上沉积增加，也可能通过炎症促进动脉粥样硬化。
对4项研究的荟萃分析显示，丙型肝炎并发脑卒中的OR为1.58，但该结果受到研究异质性、脑卒中病例数少和报道风险的原始研究数量少的限制。
台湾的一项研究在382011人-年随访期内评估了255例脑血管性死亡病例，结果显示HCV感染患者与无此感染的患者相比，脑卒中所致死亡的风险比为2.18。该风险随HCV RNA水平的增加而增加；但仍需开展进一步的研究来确认。
其他一些病毒也可能与脑卒中相关，包括细小病毒B19、西尼罗河病毒和肠道病毒，颅内出血发生在特定的病毒性脑炎中，包括由虫媒病毒引起的病毒性脑炎。登革热病毒脑炎是一种典型的出血热，可能很少累及CNS；但登革热并发脑卒中不常见。
2.3 HIV
HIV感染患者发生脑卒中最早于1984年报道，但大多数研究纳入的患者数不到100例。HIV患者中有症状的缺血性脑卒中的发生率均低于6/1000患者-年。包含未感染的对照组的研究大多为回顾性设计，部分研究报道HIV患者的脑卒中风险是普通人群的1.5倍。抗病毒治疗时代前且无未治疗组的研究得出的结果不一致。
HIV患者发生脑卒中的可能原因包括传统的血管危险因素、使患者易于发生代谢综合征的抗病毒治疗、机会性感染和血管病。在HIV患者队列中，年龄较大、吸烟、血脂异常、高血压、糖尿病和结构性心脏病与缺血性脑卒中相关。其他危险因素包括心律失常、肥胖和使用毒品可能在部分患者中与脑卒中相关。
最近，美国的2项研究报道，即使校正了传统的危险因素，HIV感染仍是脑卒中的独立预测因素。
早在全身性感染后的8天，HIV即可侵入CNS，导致CSF中的炎症标记物增加和脑实质炎症。与同龄的对照组相比，慢性HIV感染者可发生动脉中层变薄。一些病例系列研究报道了动脉的瘤样扩张和非瘤样扩张。这些研究受到样本量小的限制，但揭示了HIV感染并发脑卒中的可能机制。
短期使用抗病毒治疗是脑血管缺血事件的独立预测因素，可能反映了机会性感染的风险增加。到目前为止，没有研究显示蛋白酶抑制剂或者阿扎那韦辅以或不辅以利托那韦与缺血性脑卒中的风险增加相关，但一项大规模丹麦研究显示阿巴卡韦与脑血管事件相关。这些数据尽管很有吸引力，但主要来自回顾性研究，应该可以指导未来的研究而非治疗决策。
诱发的凝血障碍也被提出作为脑卒中的可能原因。蛋白S缺乏在HIV感染者中常见，但可能与感染相关而与HIV相关脑卒中无关。其他凝血障碍如抗磷脂抗体综合征也有报道，但可能仅表示其发生率在HIV感染者中增加，而并非脑卒中的真实原因。
3. 真菌
有关真菌感染并发脑卒中的流行病学尚无报道。已有病例报告和病例系列研究。医学上重要的真菌可分为单细胞酵母菌、有菌丝形成的霉菌，以及双向真菌，后者在环境温度下表现得像霉菌，而在人体温度下像酵母菌。所有3种类型真菌均与脑卒中相关。
在真菌性脑膜炎中，酵母菌是典型致病菌，跨越蛛网膜下腔的大血管的病变、静脉流出道梗阻和动脉内膜炎是脑卒中的发生机制。酵母菌也可形成局部脑实质脓肿，导致出血。酵母菌似乎不会直接侵入脑血管。
相比而言，霉菌则倾向于导致血源性脑卒中，并携带能侵入血管壁的酶。霉菌可直接侵入脑血管，引起霉菌性动脉炎或动脉瘤。全身性真菌感染还可导致脓毒性栓子播散至脑内。
3.1 霉菌
曲霉菌是最重要的与脑卒中相关的致病霉菌。大多数报道的与曲霉菌相关的脑卒中发生于免疫功能低下患者。脓毒性栓子从外周经血液播散可导致缺血性或出血性脑卒中，伴或不伴霉菌性动脉炎或动脉瘤。
由白霉属或根霉属引起的鼻脑毛霉菌病是一种颅面感染，可导致缺血性脑卒中或出血。具有高度破坏性的病原体可侵入颅内大动脉包括基底动脉的血管壁，诱发脑卒中和动脉瘤破裂。
嘴突脐孢是一种普遍存在的着色霉菌，很少导致人类疾病，但与数百例由污染的硬膜外激素注射所致的医源性神经系统感染相关。12%的脑膜炎病例表现为大脑后循环的卒中。脑卒中类型为缺血性或出血性，主要由霉菌性动脉炎所致。
3.2 酵母菌
隐球菌属和念珠菌属是CNS酵母菌感染最重要的病原体。无论是缺血性还是出血性脑卒中都可能是念珠菌感染的罕见并发症。隐球菌是神经系统酵母菌感染最常见的病原体，通常发生于免疫功能低下患者，但亦可见于免疫功能正常患者。
隐球菌可侵犯脑膜和脑实质，导致脑膜炎和脑脓肿。通过刺激蛛网膜下的血管引起血管痉挛和缺血性损伤，诱发脑卒中。此外，炎症引起的动脉内膜炎可导致小血管缺血性脑卒中，常位于基底神经节。
3.3 双相型真菌
荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌和马尔尼菲青霉菌是主要的双向真菌。所有这些真菌的流行率存在地理差异，患者常伴有特定的暴露史。感染累及CNS不常见；仅少数病例报告脑卒中。虽然有脑卒中病例，但它不是芽生菌病的并发症。副球孢子菌属的CNS并发症包括脑膜炎或脑实质肉芽肿。未报道脑卒中是其并发症。
孢子丝菌属很少侵犯CNS引起脑膜炎；但有报道称尸检发现有脑膜静脉侵犯而无明显的脑卒中或脑缺血。在免疫功能正常和低下的患者中已报道了多个青霉菌属CNS感染病例，主要为多发性脓肿。神经系统的组织胞浆菌病常表现为脑膜炎，但亦有脓毒性栓子所致脑卒中的报道。
最后，球孢子菌病可通过脓毒性栓子引起脑缺血，也可引起脑膜炎（特别是基底部脑膜），同时伴有血管炎和脑卒中。在一项针对62例CNS球孢子菌病患者的回顾性研究中，近40%的患者有缺血性梗塞；但仅1例同时伴有基底部脑膜炎。
4. 寄生虫
4.1 Chagas病（美洲锥虫病）
Chagas病是一种由原生动物克氏锥虫引起的疾病，是全球第三大寄生虫感染，感染人口最多的是南美洲。Chagas病可导致心源性卒中。Chagas心肌病发生于感染的慢性期，可导致心脏扩大、收缩功能异常，在部分病例中还可引起心尖室壁瘤。
患者可表现为恶性心律失常、心力衰竭、传导阻滞或血栓形成。脑栓塞最常发生于大脑中动脉供应区，70%的Chagas心肌病患者受累。此外，大动脉和小动脉的血栓形成在Chagas病患者中更多见，可能与慢性炎症和内皮细胞损伤有关。超过20%的发生过脑卒中的Chagas病患者可再次发生脑卒中，因此需要采取二级预防策略。
4.2 脑囊虫病
当猪肉绦虫的囊虫寄居于蛛网膜下腔、脑实质或脑室时，可引发局部炎症，即产生猪肉绦虫CNS感染。脑囊虫在发生退化前可存在数年，引发炎症反应，伴软脑膜周围渗出物的沉积。这一感染期常伴随癫痫发作、颅内压升高及缺血性和出血性梗塞。脑卒中的发生率在活动性脑囊虫病患者中报道为4%-12%，在蛛网膜下囊虫病患者中为21%-53%。
缺血性脑卒中常由炎症细胞渗透入血管壁引起，导致内皮细胞增生和内膜炎（囊虫性血管炎）。局限于大脑深部的囊肿和伴随的轻度蛛网膜炎主要累及小的穿透血管，而弥漫性囊肿伴明显的蛛网膜炎可导致大血管供应区的脑卒中。蛛网膜下囊虫病常导致中脑的缺血性脑卒中。
动脉瘤和非动脉瘤引起的蛛网膜下腔出血及脑实质出血也可见于脑囊虫病，多由囊虫性血管炎引起血管壁损伤破裂所致。
4.3 血吸虫病
脑血管事件可发生于血吸虫病的任何阶段，但最常发生于亚急性期和慢性期。血吸虫的异位卵通过静脉丛的血液反流到达CNS。在感染的慢性期，颅内出血在日本血吸虫感染中较其他血吸虫更多见，可能与其虫卵的体积较小易于到达脑部有关。脑出血主要发生于血吸虫虫卵周围的脑膜肉芽肿性反应。
脑血管事件在血吸虫感染的急性期虽罕见但仍可发生，其发生机制为由嗜酸粒细胞介导的毒性综合征引发脑血管炎，也可由嗜酸粒细胞增多综合征引发远端的缺血性梗塞。
慢性嗜酸粒细胞增多症还与Katayama综合征相关，导致血吸虫病相关的心内膜纤维化和缺血性脑卒中。目前尚无血吸虫感染并发脑卒中治疗的指南。常规治疗包括抗寄生虫药物和激素。
4.4 颚口线虫病
颚口线虫病由棘颚口线虫感染引起，其特征为皮肤和内脏的幼虫迁移。颅内出血发生于15%-30%的脑部受累患者，对于曾经在东南亚生活或旅行过的患者（特别是年轻****），如出现颅内出血或蛛网膜下腔出血，应考虑该诊断。
4.5 脑型疟
恶性疟原虫感染所致脑型疟的死亡率为20%，在撒哈拉以南的非洲儿童中多见。大脑半球白质区、脑干和小脑的广泛性点状出血多见于儿童致命性脑型疟病例。
该损伤主要由充斥着被疟原虫寄生的红细胞的小静脉和毛细血管破裂所致。大量的颅内出血和缺血性梗塞在脑型疟中并不多见，因为被感染的红细胞不会占据大血管的整个管腔，但仍有一些病例报道。
四、脑炎和脑卒中
脑膜炎和脑炎的划分通常比较模糊。既往研究纳入的细菌性脑膜炎患者可能也有脑炎。CT扫描显示的低密度影是梗塞还是脑炎很难区分，但神经功能缺陷的放射影像学特征可能对此有帮助。
脑炎症状通常较急性脑卒中进展更缓慢。在放射影像学上，梗塞可表现为局限于特定动脉供应区的低密度影。脑炎合并脑卒中的数据很少有发表，因此其发生率和临床特征尚不清楚。
五、何时开始寻找感染性病因
感染性脑卒中患者如未行腰穿，很可能被误诊。然而，在评估一例典型患者（一名有动脉粥样硬化危险因素且突发局部神经功能缺陷的老年患者）时，并不需要行腰穿。可能提示感染性病因的临床症状包括有前驱发热、皮疹和已知感染史。对于免疫功能低下患者，可能性更高，应对免疫抑制患者进行CSF检查。
当局部神经症状和体征呈逐步而非快速进展，并且出现其他CNS感染的典型症状如发热、颈强直和意识障碍时，应进行CSF检查，对于一名有局部神经功能缺陷的患者，如果有可能的话应在行腰穿前进行脑部影像学检查。
脑部影像学结果可能有助于确定是否需要行腰穿。如出现脑膜增强或多灶性梗塞，特别是这些梗塞不遵循常规的动脉或静脉供应区，则感染或炎症性病因的可能性增加。
六、治疗
感染性脑卒中的处理重点是用合适的抗生素治疗潜在的感染，并预防内科并发症，但有几个问题仍未解决。以下是一些重要的临床问题，相关的数据可能不多。
对于脑卒中之前或伴随发生的全身性感染，需要立即给予有效的抗生素治疗。特定病原体的治疗通常应遵循现有的指南。同样，有关脑卒中预防、治疗和康复的指南也应作为常规严格执行，除非有禁忌症。
颅内感染如脑膜炎患者合并脑梗塞时死亡率可能增加。例如，合并脑梗塞的结核性脑膜炎患者的死亡率是不合并脑梗塞患者的3倍，提示需要早起识别和早期给予抗生素治疗。
口服或静脉激素联合抗生素在感染和新发脑卒中治疗中的作用还不清楚。在部分病例如脑囊虫病中，梗塞常伴随占位性病变，此时激素可能是一种合理的治疗方案。此外，在一些脑膜炎如结核性脑膜炎中，激素可降低后续梗塞的发生率。然而，现有的数据不足以做出使用激素的正式推荐。
单独使用抗生素通常可有效治疗稳定的、未破裂的脑动脉瘤；然而，对于破裂的动脉瘤或逐步增大的未破裂动脉瘤，应考虑外科或血管内介入治疗。数据大多来自病例系列研究。需要外科处理的动脉瘤由于其很难接近，因而操作上有难度。位于远端的动脉瘤和纺锤形动脉瘤通常需要切断近端血管供应。
阿替普酶是唯一获批的用于急性缺血性脑卒中的溶栓药物。阿替普酶用于感染性脑卒中的数据很少。感染不是正式的禁忌症；但由于缺乏足够的临床数据，因而无法做出正式的治疗推荐。
对于特定病例如心源性脑卒中，抗凝是脑卒中治疗的一个部分。对于自体瓣或人工瓣相关的感染性心内膜炎，没有令人信服的证据证实抗凝治疗能够预防血栓形成；事实上，抗凝治疗可能增加颅内出血的风险。基于获益尚未证实且风险可能增加，大多数感染性心内膜炎患者不应接受抗凝治疗，除非有独立的适应症。
一项包括76例左侧重度感染性心内膜炎伴巨大瓣膜赘生物患者的随机研究显示，早期心脏手术可获益，但大多数感染性心内膜炎患者的最佳手术时机仍存争议。
使用抗血小板药物如阿司匹林常被推荐作为二级预防，所有改善脑卒中危险因素如血压和血糖的常规治疗均应继续使用。一项包括118例结核性脑膜炎患者的随机安慰剂对照研究显示，阿司匹林可使脑卒中的绝对风险下降19%，并且使死亡率较安慰剂组显著降低（22% vs 43%）。
有关抗凝药物的二级预防虽然没有开展随机研究，但其被推荐用于Chagas病相关脑卒中患者，以及有其他适应症的患者，如房颤、附壁血栓、心尖室壁瘤或重度心衰。
在部分病例如Chagas病中，已开发出用于评估潜在脑卒中风险的评分系统。针对每位患者存在潜在风险因素的数量，推荐不同强度的治疗方法（抗凝治疗、抗血小板治疗或抗血栓形成治疗）。然而，这些评分系统尚未被验证。
预防接种能否降低易感人群的脑卒中长期风险一直存在争议。对于特定病例如接种VZV疫苗，脑卒中的风险可能降低。大规模开展季节性流感疫苗接种后观察到脑卒中风险下降，其原因不明，可能因季节而不同。
七、总结
在学术文献中尚未针对大多数相关病原体很好地描述判定感染与脑卒中因果关系的标准，即时序性、特异性、结果的一致性、相关性的强度、连贯性和生物梯度。然而，对于某些病原体，似乎存在因果关系。
迄今为止，大多数大样本研究来自高收入国家，几乎没有数据来自低收入国家，而在这些国家中感染性脑卒中似乎更多见。目前仍未在这些人群中开展大规模研究。
作者预计感染性脑卒中患者的数量将会增加。全球的HIV感染患病率随着人口的老龄化正日益增加。免疫调节药物的应用越来越多，使风险人群易于发生机会性感染。
感染风险增加的特定人群如移植受者的数量也在全球范围内不断增长，包括热带地区。同时，有关感染病原体的知识及其检测方法在不断改进。
理解感染病原体与脑卒中之间真正的关联对于避免根据假象和个案得出因果关系的结论具有特殊的重要意义。反过来，重要病原体的识别可能有助于阐明一些未被识别的、感染以外的脑卒中诱发因素和发生机制。
信源地址：http://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(14)70755-8/fulltext
编辑： infect002
2014-07-16 01:16来源：http://infect.dxy.cn/article/80591
丁香园作者：lucky-snake
脑卒中是全球死亡和残疾的一个重要原因。虽然脑卒中有明确的危险因素，但一些感染性病原体也可能通过增加易感性或直接作用造成额外的风险。
同预防脑卒中的传统危险因素相似，一些感染可以预防，疾病发生率也可降低。鉴于目前约85%的脑卒中发生于低收入和中等收入国家，因此在那些数据缺乏的地区考虑感染性脑卒中可能显得尤为重要。
为此，来自麻省总医院神经科的Mateen等回顾了感染性脑卒中病原体的范围和影响，并特别关注了感染性疾病高发地区。该文在线发表在2014年5月30日的Lancet Infect Dis上。现将内容编译如下。
一、全身性感染
缺血性脑卒中与全身性感染相关，与慢性或缓慢进展性感染的预后亦相关。一些研究结果显示，全身性感染与脑卒中可能存在相关性。缺血性脑卒中的流行病学无法完全用传统脑血管危险因素的流行率来解释。
相当一部分缺血性脑卒中患者缺乏这些危险因素，多达1/3的病例无明确的脑卒中病因。此外，脑卒中的发生率在寒冷季节增加，使得人们开始推测感染导致了这种季节性变化。
病例对照研究的结果一致性显示全身性感染与脑卒中之间存在相关性，在脑卒中患者中，前驱感染的比值比范围为2-14.5。由于定义和结果的差异，这些研究的发现难以直接进行比较。感染通常定义为：脑卒中前1-4周内发生的新近感染。然而，导致该感染的特定病原体常无法识别。
发现急性感染与脑卒中风险增加相关的一项最大规模研究纳入了19063例首次发生脑卒中的患者。在诊断呼吸道感染或尿路感染的最初3天内发生脑卒中的风险最高，在随后的几周内风险逐步降低。数据库未区别缺血性和出血性脑卒中。
炎症反应刺激被认为是缺血性脑卒中与感染相关的主要机制（表1）。炎症级联反应促使动脉粥样硬化、斑块破裂和血栓形成，导致缺血性脑卒中。血液中的高敏C反应蛋白可能是缺血性脑卒中的独立预测因子，但其确切的相关性尚不清楚。
表1. 部分临床研究显示在已知感染性疾病的情况下缺血性脑卒中的发生率
相比而言，仅有少数研究评估了全身性感染与颅内出血的相关性。感染所致的全身性炎症反应可损伤血管内皮细胞，使患者易于发生颅内出血。
一项病例对照研究（44例病例）发现蛛网膜下腔出血与前1月内的感染存在有临界统计学意义的相关性，但可信区间的范围较大。该研究未发现脑实质出血与前驱感染之间存在相关性。
在随后的一项涉及56例慢性支气管炎患者的研究中，证实了脑实质出血与前驱感染无相关性。一项针对278例颅内出血患者的更大规模前瞻性研究也显示颅内出血与近期感染不相关。
除了急性感染，慢性感染（即长期存在的病原体或先前感染的联合作用）也与动脉粥样硬化和脑卒中相关。根据该理论，感染导致动脉粥样硬化斑块处于炎症状态。
有人提出了一种机制，即病原体直接入侵血管壁，伴平滑肌细胞增殖或细胞因子产生增加。另一方面，感染可能对远离原发感染灶的区域产生影响，这种继发性损伤可导致动脉管壁受损。
也有人提出了其他机制如血小板聚集增强和血管扩张功能异常。由于感染负担的定义尚未标准化，因此在现有研究的基础上很难得出综合性结论。此外，在如何评估感染负担方面尚未达成一致，包括哪些病原体需要考虑和证实。
在与脑卒中风险增高相关的病原体中，研究最多的包括幽门螺杆菌、肺炎衣原体、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、EB病毒、单纯疱疹病毒（HSV）-1、HSV-2和巨细胞病毒（表2）。研究围绕着口腔感染（牙周炎和牙龈炎）与动脉粥样硬化性疾病之间是否存在相关性。由于信息主要来自观察性研究，因此因果关系仍不明确。
表2. 脑卒中的感染性病因和诱发因素
感染负担与血管疾病的相关性可能反映了其他直接引起动脉粥样硬化的混杂危险因素的负担。例如，有多种内科合并症或吸烟的患者发生常见感染的几率可能也较高。
二、感染性心内膜炎
感染性心内膜炎是心源性脑卒中的一个重要病因。一项在25个国家开展的前瞻性队列研究纳入了2781例感染性心内膜炎****住院患者，脑卒中的发生率为17%。出现感染性心内膜炎时，脑卒中风险最高，开始抗生素治疗后的1-2周内风险逐步降低。
在另一项包含1437例患者的研究中，脑卒中的发生率从抗生素治疗第1周内的4.8/1000患者-天下降至治疗第2周内的1.7/1000患者-天。感染性心内膜炎患者的脑卒中危险因素包括延迟抗生素治疗、感染金黄色葡萄球 菌、巨大的瓣膜赘生物和免疫抑制。
对于一名感染性心内膜炎患者，栓子到达脑部可没有临床症状。在一项包含56例左侧心内膜炎患者的前瞻性研究中，80%的病例通过MRI扫描检测到脑部的栓塞，48%为亚临床性。
在一项包含130例患者的前瞻性队列研究中，无症状性栓塞并不常见，但仍有一定的发生率，仅12%的患者有神经系统症状，但在入院7天内经MRI扫描发现52%的患者有缺血性病灶，57%的患者有微出血。
金黄色葡萄球菌、β溶血性链球菌和草绿色链球菌是感染性心内膜炎并发颅内出血中最常见的病原体。细菌或脓毒性栓子所致的动脉管壁退化导致血管异常扩张或霉菌性动脉瘤。这些动脉瘤可以是多发的，并且可发生于大脑中动脉的远端，动脉瘤破裂的死亡率很高。
三、原发性颅内感染
1.细菌
1.1 细菌性脑膜炎
脑膜炎并发脑卒中的发生率依赖于细菌和脑卒中的定义。荷兰的一项前瞻性病例对照研究中，696例细菌性脑膜炎患者中有174例（25%）发生脑梗塞（由神经科医生诊断的经CT证实的神经系统定位体征）。
一项对肺炎球菌性脑膜炎的回顾性研究发现缺血性脑卒中患者的比例相似（20%），较之前一项包含86例由不同细菌所致脑膜炎患者的研究报道的比例（15%）高。
提示脑梗塞的体征在初始评估期间即可存在（图1）。在一项大规模病例对照研究中，46%的细菌性脑膜炎患者在入院时有神经系统定位体征，但其他病因（脑水肿、脑炎、脑积水）也可引起定位体征，因而无法得出神经系统定位体征等同于脑卒中的结论。
在一个独立的大规模肺炎链球菌性脑膜炎患者队列中，9%的患者入院时CT显示脑梗塞。在整个临床病程中该比例上升至17%。脑梗塞可发生于脑膜炎初始诊断后数周。除了缺血性脑卒中常见的动脉原因外，3%-5%的细菌性脑膜炎患者也可并发静脉梗塞。
图1. 感染性脑卒中的脑部和脑血管影像学表现
（A）大脑右中动脉供应区的缺血性梗塞；（B）左侧小脑出血；（C）结核性脑膜炎相关的皮层下缺血性梗塞；（D）嘴突脐孢相关血管病所致的中脑梗塞；（E）HIV相关的右脑梗塞；（F）大脑后循环的血管病；（G）中脑梗塞；（H）隐球菌性脑膜炎所致的多发性梗塞，主要累及右侧丘脑和颞叶区。
动脉梗塞的一个主要机制是血管炎，最常见的是大/中脑血管的炎症。由血管炎引起的脑膜炎并发症尚未在大样本中进行前瞻性评估。
在一项包含87例肺炎球菌性脑膜炎患者的研究中，19例患者出现脑动脉并发症，包括15例缺血、1例出血及3例缺血合并出血。17例接受脑动脉造影检查的患者中发现11例（65%）有动脉狭窄和扩张，提示血管炎。
在一项针对114例细菌性脑膜炎患者的回顾性研究中，收缩期血液峰流速在43%的患者中较高，与缺血性脑卒中和预后不良相关。然而，其他状况如充血也可增加血流速度，因此在阐释收缩期血液峰流速的相关性时应谨慎。
放射影像学显示的动脉狭窄并不一定与炎症存在病理学相关性，并非所有血管造影显示的动脉异常都代表血管炎。此外，脑膜炎患者无血管造影异常时也可发生脑梗塞。
无论是动脉还是静脉脑血管并发症都与细菌性脑膜炎患者预后不良有关。在对荷兰696例细菌性脑膜炎患者的病例对照研究中，脑梗塞患者更有可能发生不良预后（OR 3.4）。
在该研究中，与无脑梗塞的患者相比，有脑梗塞患者年龄更大，有易感的基础疾病（如鼻窦炎或中耳炎），Glasgow昏迷量表评分较低，脑脊液白细胞计数较低，红细胞沉降率较高。在这些因素中，年龄较大和红细胞沉降率较高是脑梗塞的独立危险因素。这些来自单中心的研究结果需要进一步证实。
1%-3%的细菌性脑膜炎患者可能并发颅内出血。致病菌包括肺炎链球菌（占67%）、金黄色葡萄球菌（占21%）和铜绿假单孢菌或李斯特菌（占一小部分）（表3）。
表3. 已被识别的作为缺血性或出血性脑卒中感染性病因的重要病原体
颅内出血可能在发病时就很明显，但在约2/3的病例中，出血在临床病程的后期被诊断。脑出血最常见的类型是脑实质出血（42%）和蜘蛛网膜下腔出血（21%），其次是出血性脑梗塞（17%）和微出血（13%）。颅内出血可导致死亡率和不良预后发生率增加，但也有预后良好的可能性。
1.2 梅毒
在美国一家医院的241例有神经梅毒表现的患者中脑卒中约占10%。相当一部分神经梅毒患者无症状。梅毒可导致中血管和大血管的闭塞性动脉内膜炎，伴内膜纤维增生、中层变薄以及外膜炎症和纤维化。由此所致的进行性管腔狭窄和血栓形成可导致缺血性脑卒中。
神经梅毒是无传统脑血管危险因素的年轻****患者脑卒中的典型病因。与典型的脑卒中综合征相比，脑膜血管梅毒引起的脑卒中在发生明确的血管并发症前往往有数周至数月的临床表现，包括头痛、不适、个性改变和情绪不稳。病例系列研究已报道HIV和梅毒性主动脉疾病可并发脑卒中。神经梅毒并发颅内出血的报道罕见。
1.3 结核病
结核病并发脑梗塞常发生于结核性脑膜炎患者中，约1%的患者有肺结核。在结核性脑膜炎中，坏死性脑膜脑炎可伴有脑干周围的软脑膜渗出，包裹并渗入动静脉壁，导致内膜增生和纤维样坏死。
除了动脉内膜炎外，高凝状态可能与蛋白S的血浓度较低和VIII因子的浓度增加相关。不伴动脉内膜炎的动静脉血栓形成在结核性脑膜炎合并脑梗塞中的作用仍有争议。颅内血栓形成不常见。动脉瘤样扩张、霉菌性动脉瘤破裂和肉芽肿性脓毒栓子也有报道。
在高达75%的有神经影像学资料的患者中，脑梗塞位于结节区—尾状核头部、丘脑前中区以及内囊的前肢和膝部。大脑皮质、皮质下白质和脑干亦可受累，常合并HIV感染。大的脑梗塞主要由大脑中动脉损伤所致，而脑干梗塞则由基底动脉深穿支闭塞所致。
结核性脑膜炎的特征性血管造影三联征包括：颈内动脉床突上段狭窄、胼周动脉广泛扭曲或丘脑纹静脉向外弯曲，以及大脑中动脉循环时间延长伴侧枝循环不足和早期引流静脉显影。
然而，在一项前瞻性研究中，57%的结核性脑膜炎患者血管造影检查正常，29%的患者仅有造影剂通过时间延迟，14%的患者有颈内动脉床突上段狭窄。缺血性脑卒中在无CNS受累的结核病中也有发生。
2. 病毒
2.1 疱疹病毒
一些病毒可增加缺血性和出血性脑卒中的发生风险。有关CNS中常见病毒感染的研究得出的结果并不一致。疱疹病毒家族的DNA病毒可感染CNS，但相关的脑卒中风险尚不明确。
一项前瞻性病例对照研究在643例看似健康的男性中检测了HSV和CMV抗体，结果发现基线时这些病毒抗体阳性的男性在12年的随访中脑卒中风险不增加。
相比而言，一项针对中国脑卒中患者的研究报道，经PCR证实CMV感染的患者发生脑卒中的风险增加。不同人群病毒感染后脑卒中的易感性不同。
HSV-1引发脑膜脑炎时可导致部分病例的点状脑出血和颅内出血。已有研究详细描述了血脑屏障破坏、脑水肿和坏死，特别是累及颞叶、眶回、岛叶和角回的病变。HSV脑炎并发急性脑出血时，即便给予抗病毒治疗，预后仍较差（图2）。到目前为止，尚无证据显示HSV在缺血性脑卒中的发生中发挥作用。
图2. 感染性脑卒中病例的病理标本所见
（A）单纯疱疹病毒性脑炎：左侧颞尖出血性坏死和部分脑叶切除，右侧颞中叶坏死；（B）单纯疱疹病毒性脑炎：右侧颞中叶包括海马区坏死；（C）带状疱疹病毒性血管炎：皮质带小血管梗塞；（D）带状疱疹病毒性血管炎：脑桥基底部的较大梗塞灶；（E）曲霉属：基底节、胼胝体以及大脑前叶和小脑白质区的双侧多发性出血性梗塞；（F）肺炎球菌性脑膜炎：继发于皮层静脉血栓形成的脑沟充血和积脓及双侧出血性梗塞。
水痘-带状疱疹病毒（VZV）在急性感染（水痘）或复发时可导致血管病变。免疫抑制个体发生VZV相关血管病变的风险增加。带状疱疹可能不出现或在脑血管综合征前数天到数月出现。可选择的血管病诊断试验是对CSF中的抗VZV IgG抗体进行免疫学检测，而PCR方法常阴性。
在许多病例中，VZV血管病在血管造影中的表现似乎与其他感染性和非感染性血管病相似，给诊断带来困难。VZV感染相关的脑卒中倾向于累及大脑深部的结构，包括基底神经节和内囊，以及大脑中动脉分支供应的大脑皮层。
累及三叉神经的带状疱疹可增加****发生脑卒中的风险。台湾的一项队列研究中，8.1%的眼部带状疱疹患者发生脑卒中，而随机选择的对照组中的发生率为1.7%（风险比为4.52）。血管病可能仅仅是眼部带状疱疹导致脑卒中风险增加的部分原因。抗病毒治疗和激素对降低VZV感染后脑卒中长期风险的作用尚未可知。
2.2 其他病毒
丙型肝炎病毒（HCV）可增加脑卒中及其死亡的长期风险。该风险增加的机制可能是通过冷球蛋白血症，使得免疫复合物在血管壁上沉积增加，也可能通过炎症促进动脉粥样硬化。
对4项研究的荟萃分析显示，丙型肝炎并发脑卒中的OR为1.58，但该结果受到研究异质性、脑卒中病例数少和报道风险的原始研究数量少的限制。
台湾的一项研究在382011人-年随访期内评估了255例脑血管性死亡病例，结果显示HCV感染患者与无此感染的患者相比，脑卒中所致死亡的风险比为2.18。该风险随HCV RNA水平的增加而增加；但仍需开展进一步的研究来确认。
其他一些病毒也可能与脑卒中相关，包括细小病毒B19、西尼罗河病毒和肠道病毒，颅内出血发生在特定的病毒性脑炎中，包括由虫媒病毒引起的病毒性脑炎。登革热病毒脑炎是一种典型的出血热，可能很少累及CNS；但登革热并发脑卒中不常见。
2.3 HIV
HIV感染患者发生脑卒中最早于1984年报道，但大多数研究纳入的患者数不到100例。HIV患者中有症状的缺血性脑卒中的发生率均低于6/1000患者-年。包含未感染的对照组的研究大多为回顾性设计，部分研究报道HIV患者的脑卒中风险是普通人群的1.5倍。抗病毒治疗时代前且无未治疗组的研究得出的结果不一致。
HIV患者发生脑卒中的可能原因包括传统的血管危险因素、使患者易于发生代谢综合征的抗病毒治疗、机会性感染和血管病。在HIV患者队列中，年龄较大、吸烟、血脂异常、高血压、糖尿病和结构性心脏病与缺血性脑卒中相关。其他危险因素包括心律失常、肥胖和使用毒品可能在部分患者中与脑卒中相关。
最近，美国的2项研究报道，即使校正了传统的危险因素，HIV感染仍是脑卒中的独立预测因素。
早在全身性感染后的8天，HIV即可侵入CNS，导致CSF中的炎症标记物增加和脑实质炎症。与同龄的对照组相比，慢性HIV感染者可发生动脉中层变薄。一些病例系列研究报道了动脉的瘤样扩张和非瘤样扩张。这些研究受到样本量小的限制，但揭示了HIV感染并发脑卒中的可能机制。
短期使用抗病毒治疗是脑血管缺血事件的独立预测因素，可能反映了机会性感染的风险增加。到目前为止，没有研究显示蛋白酶抑制剂或者阿扎那韦辅以或不辅以利托那韦与缺血性脑卒中的风险增加相关，但一项大规模丹麦研究显示阿巴卡韦与脑血管事件相关。这些数据尽管很有吸引力，但主要来自回顾性研究，应该可以指导未来的研究而非治疗决策。
诱发的凝血障碍也被提出作为脑卒中的可能原因。蛋白S缺乏在HIV感染者中常见，但可能与感染相关而与HIV相关脑卒中无关。其他凝血障碍如抗磷脂抗体综合征也有报道，但可能仅表示其发生率在HIV感染者中增加，而并非脑卒中的真实原因。
3. 真菌
有关真菌感染并发脑卒中的流行病学尚无报道。已有病例报告和病例系列研究。医学上重要的真菌可分为单细胞酵母菌、有菌丝形成的霉菌，以及双向真菌，后者在环境温度下表现得像霉菌，而在人体温度下像酵母菌。所有3种类型真菌均与脑卒中相关。
在真菌性脑膜炎中，酵母菌是典型致病菌，跨越蛛网膜下腔的大血管的病变、静脉流出道梗阻和动脉内膜炎是脑卒中的发生机制。酵母菌也可形成局部脑实质脓肿，导致出血。酵母菌似乎不会直接侵入脑血管。
相比而言，霉菌则倾向于导致血源性脑卒中，并携带能侵入血管壁的酶。霉菌可直接侵入脑血管，引起霉菌性动脉炎或动脉瘤。全身性真菌感染还可导致脓毒性栓子播散至脑内。
3.1 霉菌
曲霉菌是最重要的与脑卒中相关的致病霉菌。大多数报道的与曲霉菌相关的脑卒中发生于免疫功能低下患者。脓毒性栓子从外周经血液播散可导致缺血性或出血性脑卒中，伴或不伴霉菌性动脉炎或动脉瘤。
由白霉属或根霉属引起的鼻脑毛霉菌病是一种颅面感染，可导致缺血性脑卒中或出血。具有高度破坏性的病原体可侵入颅内大动脉包括基底动脉的血管壁，诱发脑卒中和动脉瘤破裂。
嘴突脐孢是一种普遍存在的着色霉菌，很少导致人类疾病，但与数百例由污染的硬膜外激素注射所致的医源性神经系统感染相关。12%的脑膜炎病例表现为大脑后循环的卒中。脑卒中类型为缺血性或出血性，主要由霉菌性动脉炎所致。
3.2 酵母菌
隐球菌属和念珠菌属是CNS酵母菌感染最重要的病原体。无论是缺血性还是出血性脑卒中都可能是念珠菌感染的罕见并发症。隐球菌是神经系统酵母菌感染最常见的病原体，通常发生于免疫功能低下患者，但亦可见于免疫功能正常患者。
隐球菌可侵犯脑膜和脑实质，导致脑膜炎和脑脓肿。通过刺激蛛网膜下的血管引起血管痉挛和缺血性损伤，诱发脑卒中。此外，炎症引起的动脉内膜炎可导致小血管缺血性脑卒中，常位于基底神经节。
3.3 双相型真菌
荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌和马尔尼菲青霉菌是主要的双向真菌。所有这些真菌的流行率存在地理差异，患者常伴有特定的暴露史。感染累及CNS不常见；仅少数病例报告脑卒中。虽然有脑卒中病例，但它不是芽生菌病的并发症。副球孢子菌属的CNS并发症包括脑膜炎或脑实质肉芽肿。未报道脑卒中是其并发症。
孢子丝菌属很少侵犯CNS引起脑膜炎；但有报道称尸检发现有脑膜静脉侵犯而无明显的脑卒中或脑缺血。在免疫功能正常和低下的患者中已报道了多个青霉菌属CNS感染病例，主要为多发性脓肿。神经系统的组织胞浆菌病常表现为脑膜炎，但亦有脓毒性栓子所致脑卒中的报道。
最后，球孢子菌病可通过脓毒性栓子引起脑缺血，也可引起脑膜炎（特别是基底部脑膜），同时伴有血管炎和脑卒中。在一项针对62例CNS球孢子菌病患者的回顾性研究中，近40%的患者有缺血性梗塞；但仅1例同时伴有基底部脑膜炎。
4. 寄生虫
4.1 Chagas病（美洲锥虫病）
Chagas病是一种由原生动物克氏锥虫引起的疾病，是全球第三大寄生虫感染，感染人口最多的是南美洲。Chagas病可导致心源性卒中。Chagas心肌病发生于感染的慢性期，可导致心脏扩大、收缩功能异常，在部分病例中还可引起心尖室壁瘤。
患者可表现为恶性心律失常、心力衰竭、传导阻滞或血栓形成。脑栓塞最常发生于大脑中动脉供应区，70%的Chagas心肌病患者受累。此外，大动脉和小动脉的血栓形成在Chagas病患者中更多见，可能与慢性炎症和内皮细胞损伤有关。超过20%的发生过脑卒中的Chagas病患者可再次发生脑卒中，因此需要采取二级预防策略。
4.2 脑囊虫病
当猪肉绦虫的囊虫寄居于蛛网膜下腔、脑实质或脑室时，可引发局部炎症，即产生猪肉绦虫CNS感染。脑囊虫在发生退化前可存在数年，引发炎症反应，伴软脑膜周围渗出物的沉积。这一感染期常伴随癫痫发作、颅内压升高及缺血性和出血性梗塞。脑卒中的发生率在活动性脑囊虫病患者中报道为4%-12%，在蛛网膜下囊虫病患者中为21%-53%。
缺血性脑卒中常由炎症细胞渗透入血管壁引起，导致内皮细胞增生和内膜炎（囊虫性血管炎）。局限于大脑深部的囊肿和伴随的轻度蛛网膜炎主要累及小的穿透血管，而弥漫性囊肿伴明显的蛛网膜炎可导致大血管供应区的脑卒中。蛛网膜下囊虫病常导致中脑的缺血性脑卒中。
动脉瘤和非动脉瘤引起的蛛网膜下腔出血及脑实质出血也可见于脑囊虫病，多由囊虫性血管炎引起血管壁损伤破裂所致。
4.3 血吸虫病
脑血管事件可发生于血吸虫病的任何阶段，但最常发生于亚急性期和慢性期。血吸虫的异位卵通过静脉丛的血液反流到达CNS。在感染的慢性期，颅内出血在日本血吸虫感染中较其他血吸虫更多见，可能与其虫卵的体积较小易于到达脑部有关。脑出血主要发生于血吸虫虫卵周围的脑膜肉芽肿性反应。
脑血管事件在血吸虫感染的急性期虽罕见但仍可发生，其发生机制为由嗜酸粒细胞介导的毒性综合征引发脑血管炎，也可由嗜酸粒细胞增多综合征引发远端的缺血性梗塞。
慢性嗜酸粒细胞增多症还与Katayama综合征相关，导致血吸虫病相关的心内膜纤维化和缺血性脑卒中。目前尚无血吸虫感染并发脑卒中治疗的指南。常规治疗包括抗寄生虫药物和激素。
4.4 颚口线虫病
颚口线虫病由棘颚口线虫感染引起，其特征为皮肤和内脏的幼虫迁移。颅内出血发生于15%-30%的脑部受累患者，对于曾经在东南亚生活或旅行过的患者（特别是年轻****），如出现颅内出血或蛛网膜下腔出血，应考虑该诊断。
4.5 脑型疟
恶性疟原虫感染所致脑型疟的死亡率为20%，在撒哈拉以南的非洲儿童中多见。大脑半球白质区、脑干和小脑的广泛性点状出血多见于儿童致命性脑型疟病例。
该损伤主要由充斥着被疟原虫寄生的红细胞的小静脉和毛细血管破裂所致。大量的颅内出血和缺血性梗塞在脑型疟中并不多见，因为被感染的红细胞不会占据大血管的整个管腔，但仍有一些病例报道。
四、脑炎和脑卒中
脑膜炎和脑炎的划分通常比较模糊。既往研究纳入的细菌性脑膜炎患者可能也有脑炎。CT扫描显示的低密度影是梗塞还是脑炎很难区分，但神经功能缺陷的放射影像学特征可能对此有帮助。
脑炎症状通常较急性脑卒中进展更缓慢。在放射影像学上，梗塞可表现为局限于特定动脉供应区的低密度影。脑炎合并脑卒中的数据很少有发表，因此其发生率和临床特征尚不清楚。
五、何时开始寻找感染性病因
感染性脑卒中患者如未行腰穿，很可能被误诊。然而，在评估一例典型患者（一名有动脉粥样硬化危险因素且突发局部神经功能缺陷的老年患者）时，并不需要行腰穿。可能提示感染性病因的临床症状包括有前驱发热、皮疹和已知感染史。对于免疫功能低下患者，可能性更高，应对免疫抑制患者进行CSF检查。
当局部神经症状和体征呈逐步而非快速进展，并且出现其他CNS感染的典型症状如发热、颈强直和意识障碍时，应进行CSF检查，对于一名有局部神经功能缺陷的患者，如果有可能的话应在行腰穿前进行脑部影像学检查。
脑部影像学结果可能有助于确定是否需要行腰穿。如出现脑膜增强或多灶性梗塞，特别是这些梗塞不遵循常规的动脉或静脉供应区，则感染或炎症性病因的可能性增加。
六、治疗
感染性脑卒中的处理重点是用合适的抗生素治疗潜在的感染，并预防内科并发症，但有几个问题仍未解决。以下是一些重要的临床问题，相关的数据可能不多。
对于脑卒中之前或伴随发生的全身性感染，需要立即给予有效的抗生素治疗。特定病原体的治疗通常应遵循现有的指南。同样，有关脑卒中预防、治疗和康复的指南也应作为常规严格执行，除非有禁忌症。
颅内感染如脑膜炎患者合并脑梗塞时死亡率可能增加。例如，合并脑梗塞的结核性脑膜炎患者的死亡率是不合并脑梗塞患者的3倍，提示需要早起识别和早期给予抗生素治疗。
口服或静脉激素联合抗生素在感染和新发脑卒中治疗中的作用还不清楚。在部分病例如脑囊虫病中，梗塞常伴随占位性病变，此时激素可能是一种合理的治疗方案。此外，在一些脑膜炎如结核性脑膜炎中，激素可降低后续梗塞的发生率。然而，现有的数据不足以做出使用激素的正式推荐。
单独使用抗生素通常可有效治疗稳定的、未破裂的脑动脉瘤；然而，对于破裂的动脉瘤或逐步增大的未破裂动脉瘤，应考虑外科或血管内介入治疗。数据大多来自病例系列研究。需要外科处理的动脉瘤由于其很难接近，因而操作上有难度。位于远端的动脉瘤和纺锤形动脉瘤通常需要切断近端血管供应。
阿替普酶是唯一获批的用于急性缺血性脑卒中的溶栓药物。阿替普酶用于感染性脑卒中的数据很少。感染不是正式的禁忌症；但由于缺乏足够的临床数据，因而无法做出正式的治疗推荐。
对于特定病例如心源性脑卒中，抗凝是脑卒中治疗的一个部分。对于自体瓣或人工瓣相关的感染性心内膜炎，没有令人信服的证据证实抗凝治疗能够预防血栓形成；事实上，抗凝治疗可能增加颅内出血的风险。基于获益尚未证实且风险可能增加，大多数感染性心内膜炎患者不应接受抗凝治疗，除非有独立的适应症。
一项包括76例左侧重度感染性心内膜炎伴巨大瓣膜赘生物患者的随机研究显示，早期心脏手术可获益，但大多数感染性心内膜炎患者的最佳手术时机仍存争议。
使用抗血小板药物如阿司匹林常被推荐作为二级预防，所有改善脑卒中危险因素如血压和血糖的常规治疗均应继续使用。一项包括118例结核性脑膜炎患者的随机安慰剂对照研究显示，阿司匹林可使脑卒中的绝对风险下降19%，并且使死亡率较安慰剂组显著降低（22% vs 43%）。
有关抗凝药物的二级预防虽然没有开展随机研究，但其被推荐用于Chagas病相关脑卒中患者，以及有其他适应症的患者，如房颤、附壁血栓、心尖室壁瘤或重度心衰。
在部分病例如Chagas病中，已开发出用于评估潜在脑卒中风险的评分系统。针对每位患者存在潜在风险因素的数量，推荐不同强度的治疗方法（抗凝治疗、抗血小板治疗或抗血栓形成治疗）。然而，这些评分系统尚未被验证。
预防接种能否降低易感人群的脑卒中长期风险一直存在争议。对于特定病例如接种VZV疫苗，脑卒中的风险可能降低。大规模开展季节性流感疫苗接种后观察到脑卒中风险下降，其原因不明，可能因季节而不同。
七、总结
在学术文献中尚未针对大多数相关病原体很好地描述判定感染与脑卒中因果关系的标准，即时序性、特异性、结果的一致性、相关性的强度、连贯性和生物梯度。然而，对于某些病原体，似乎存在因果关系。
迄今为止，大多数大样本研究来自高收入国家，几乎没有数据来自低收入国家，而在这些国家中感染性脑卒中似乎更多见。目前仍未在这些人群中开展大规模研究。
作者预计感染性脑卒中患者的数量将会增加。全球的HIV感染患病率随着人口的老龄化正日益增加。免疫调节药物的应用越来越多，使风险人群易于发生机会性感染。
感染风险增加的特定人群如移植受者的数量也在全球范围内不断增长，包括热带地区。同时，有关感染病原体的知识及其检测方法在不断改进。
理解感染病原体与脑卒中之间真正的关联对于避免根据假象和个案得出因果关系的结论具有特殊的重要意义。反过来，重要病原体的识别可能有助于阐明一些未被识别的、感染以外的脑卒中诱发因素和发生机制。
信源地址：http://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(14)70755-8/fulltext
编辑： infect002
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