发热“两步法”诊断思路探索性研究
b]发热“两步法”诊断思路探索性研究
医学论坛报 2014-03-01 发表评论 分享
文章作者：华中科技大学同济医学院附属同济医院 宋建新
不明原因发热（FUO）是临床常见“疑难杂症”，涉及疾病超过200种，包含感染、肿瘤、结缔组织、血管性疾病及其他四大类病因。
FUO的经典诊断思路是：依据详细的病史、体格检查和实验室检测结果获得线索，进一步通过相关诊断性试验或治疗明确诊断。
但是，由于临床表现复杂，线索杂乱，诊断往往十分困难。我们尝试探索一种具可操作性，公式化的诊断思路，辅助临床早期明确FUO患者的病因诊断。
FUO诊断思路探索
⒈进行重复性动态变化分析，反复寻找潜在性诊断线索（PDC）
①明确各项代表性指标动态变化的趋势性意义，例如：降钙素原（PCT）、铁蛋白、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、白细胞（WBC）；②明确症状和体征动态改变的临床意义，例如：发热与皮疹、关节痛、浆膜腔积液等；③了解对退热药物反应的动态变化，例如：激素、激素的剂量、激素的种类等。
⒉从发热机制方向进行分析：了解外源性、内源性致热源类型、作用模式的诊断意义。
⒊从免疫发病机制进行分析
有3种重要免疫细胞参与发热的病理机制：中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC）。革兰阳性/革兰阴性细菌的脂多糖（LPS）及肽聚糖等成分经Toll样受体（TLR）作用于中性粒细胞和巨噬细胞，激发天然免疫及继发免疫，释放多种细胞因子，引起炎症、组织修复和免疫反应。
病毒和结核杆菌免疫发病机制明显不同，激发的免疫反应也不尽相同，临床表现及结局也不一样。内源性免疫激动剂（包括自身抗原等）激发的免疫反应也显示出不同的临床特征。
⒋通过抗生素疗效进行判断分析
包括抗生素治疗时机选择，根据抗生素治疗反应对FUO诊断进行分析，从抗生素疗效判断是否耐药或不适宜应用，并注重从临床特征变化判断细菌的耐药性。
⒌从疾病发病过程出发进行分析
仔细并深入了解患者病史中的起病经过，寻找是否有病原体侵入的途径，从侵入部位判断病原体的种类，从发热特征判断是否为感染，判断感染的程度，评估是否存在细菌耐药以及是否需要抗生素治疗。
“两步法”诊断思路探索性研究
第一步：起病+致病菌侵入
起病指发热等症状发生的最初或起始阶段以及在此之前的潜伏阶段。起始阶段持续时间为1周左右；潜伏阶段持续时间约1~2周，特殊病例潜伏时间可能更长。我们更加强调潜伏阶段的诊断意义。致病菌侵入分析起病阶段致病菌侵入的可能性，寻找起病阶段致病菌侵入的途径。
第二步：动态+炎症指标积分计算
动态观察内容包括：①主要伴随症状及体征的动态变化；②各项主要炎症指标的动态变化；③对退热药物反应的动态变化；④影像学等特殊检查结果的动态变化。
炎症指标积分主要炎症指标包括：①白细胞计数及中性粒细胞分类；②红细胞沉降率；③C反应蛋白；④抗链球菌溶血素O；⑤乳酸脱氢酶；⑥血清铁蛋白。
其他重要指标包括：①抗中性粒细胞胞浆抗体；②抗核抗体；③类风湿因子；④降钙素原；⑤结核感染T细胞斑点检测。
还有重要的诊断线索包括：①肝脾肿大；②多浆膜腔积液；③浅表及深部淋巴结肿大；④肌肉酸痛；⑤体重减轻；⑥激素退热效果及时间。
对每个指标按照是否为感染性疾病予以评分，其分值依据国际及国内公认的临床意义以及本研究组300多例FUO患者相关指标的统计学分析予以确定。具有不同诊断价值的炎症指标监测的时间间隔不同，但不同病例之间必须具有可比性。根据不同病例的不同病情也可增减监测次数，具体监测流程已作详细规定。按积分计算表进行计算（因为尚在探索阶段，计算表暂略）。
最终诊断的评判标准
若起病+致病菌侵入（+）且炎症积分（+），可判定为感染性疾病；若起病+致病菌侵入（+/-）且炎症积分（+/-），则判定为感染性疾病?若起病+致病菌侵入（-）且炎症积分（-），则判定为非感染性疾病。
诊治效果及安全性评估
主要评价指标
①FUO明确诊断的时间：结合应用这种方法能否比传统及常规方法更早明确诊断；②FUO诊断的准确率：结合此种方法可否明显提高FUO诊断的准确率。
次要评价指标
①平均住院时间；②平均住院费用；③抗生素使用频度（DDDs）；④总有效率（痊愈及症状体征好转患者比例）。
目前，我们通过“两步法”诊断思路基本完成300多例FUO患者的回顾性分析研究，现已在美国国立卫生研究院（NIH）进行随机对照临床试验（RCT）注册，开始前瞻性研究。
翁心华教授点评
1.发热待查是临床常见的复杂病种，牵涉到多个学科，需要医生掌握跨学科的知识，综合性地考虑。在国内外的发热待查病种统计中，仍以感染性疾病较多，因此，由综合性医院的感染科收治是合适的。
2.发热待查的讨论应有统一的标准、认识和范畴。1961年皮特斯多夫（Petersdorf）和比森（Beeson）提出发热超过3周、最高体温达38.3℃（101?H）以上且经住院1周以上仍未明确诊断者为发热待查，又称不明原因发热，简称FUO（Fever of Unknown Origin）。国内有以2周热程时间作为诊断标准的，这也是许可的，但出于国际交流的考虑，最好仍采用国际标准。
在不同地域和时间段，发热待查的疾病谱会有动态变化，例如，不同地区感染性疾病占发热待查疾病比例就有所不同。发热待查标准在不同人群亦有差异，老年患者可基本遵循目前诊断标准，儿童尚无合适的标准。
对于一些特殊人群，包括血液系统肿瘤化疗后和艾滋病（AIDS）患者等免疫抑制患者，发热待查有新的标准，不应该纳入普遍性范畴讨论，应该作特殊讨论。
3.病史采集与体格检查是极为重要的诊断手段，不管科技怎么发展、化验检查怎么先进，仍然要求临床医生对这两点能够充分学习运用。追问患者的流行病学史，理清发热的过程，诸如热型及伴发症状，包括一过性的症状，需要医生进行极为细致的询问。
体格检查同样需要医生的细致深入，身体某一微小部位的阳性体征可以是提示某些疾病的关键，例如结膜的淤点、心脏的杂音、肿大的脾脏，而年轻医生往往比较容易忽略细致的体检。
实验室检查是非常重要的诊断依据，但经常遇到检查结果与临床诊断不相符的情况，此时既不能轻易否定实验室检查，也不能过分依赖，需要综合整体来考虑结果。即便是所谓的“金标准”――病理结果，如果遇到与临床表现不符合的，也需要临床医生大胆质疑，与病理医生充分沟通交流，以获得可能的诊断。
例如，曾经有淋巴结活检病理结果考虑肿瘤转移的病例，最终证实诊断是淋巴结结核。临床医生应该敢于在错综复杂的情况下，自如地运用自己的知识，与临床实际情况结合起来综合考虑得出诊断。
4.发热待查的治疗，应该在疾病确诊后给予合理的治疗。从治疗原则上，不应因过分追求“退热”，而盲目使用退热药物、激素、抗生素，使得疾病更显复杂，难以得出合理诊断。某些抗菌药引起的药物热病例，经过详细的病史询问、简单的停药，体温就能恢复正常。
在发热待查中可采用诊断性治疗，但并非所有病例均适用，一般仅在常规检查不能明确病因，而高度怀疑的病因有特异性治疗方法，且该方法具备安全、特异、迅速可观察疗效的特点时方采用。此时我们可根据疗效推测病因。
例如，在利福平这类对结核杆菌可相对短期有效的治疗药物出现后，抗结核治疗已被认可作为结核的诊断性治疗。同样可以作为诊断性治疗的还包括抗疟原虫、阿米巴治疗等。但是，对于抗淋巴瘤治疗，则不应再作为诊断性治疗，还是应强调拿到病理确认诊断后进行治疗。
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文章作者：华中科技大学同济医学院附属同济医院 宋建新
不明原因发热（FUO）是临床常见“疑难杂症”，涉及疾病超过200种，包含感染、肿瘤、结缔组织、血管性疾病及其他四大类病因。
FUO的经典诊断思路是：依据详细的病史、体格检查和实验室检测结果获得线索，进一步通过相关诊断性试验或治疗明确诊断。
但是，由于临床表现复杂，线索杂乱，诊断往往十分困难。我们尝试探索一种具可操作性，公式化的诊断思路，辅助临床早期明确FUO患者的病因诊断。
FUO诊断思路探索
⒈进行重复性动态变化分析，反复寻找潜在性诊断线索（PDC）
①明确各项代表性指标动态变化的趋势性意义，例如：降钙素原（PCT）、铁蛋白、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、白细胞（WBC）；②明确症状和体征动态改变的临床意义，例如：发热与皮疹、关节痛、浆膜腔积液等；③了解对退热药物反应的动态变化，例如：激素、激素的剂量、激素的种类等。
⒉从发热机制方向进行分析：了解外源性、内源性致热源类型、作用模式的诊断意义。
⒊从免疫发病机制进行分析
有3种重要免疫细胞参与发热的病理机制：中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC）。革兰阳性/革兰阴性细菌的脂多糖（LPS）及肽聚糖等成分经Toll样受体（TLR）作用于中性粒细胞和巨噬细胞，激发天然免疫及继发免疫，释放多种细胞因子，引起炎症、组织修复和免疫反应。
病毒和结核杆菌免疫发病机制明显不同，激发的免疫反应也不尽相同，临床表现及结局也不一样。内源性免疫激动剂（包括自身抗原等）激发的免疫反应也显示出不同的临床特征。
⒋通过抗生素疗效进行判断分析
包括抗生素治疗时机选择，根据抗生素治疗反应对FUO诊断进行分析，从抗生素疗效判断是否耐药或不适宜应用，并注重从临床特征变化判断细菌的耐药性。
⒌从疾病发病过程出发进行分析
仔细并深入了解患者病史中的起病经过，寻找是否有病原体侵入的途径，从侵入部位判断病原体的种类，从发热特征判断是否为感染，判断感染的程度，评估是否存在细菌耐药以及是否需要抗生素治疗。
“两步法”诊断思路探索性研究
第一步：起病+致病菌侵入
起病指发热等症状发生的最初或起始阶段以及在此之前的潜伏阶段。起始阶段持续时间为1周左右；潜伏阶段持续时间约1~2周，特殊病例潜伏时间可能更长。我们更加强调潜伏阶段的诊断意义。致病菌侵入分析起病阶段致病菌侵入的可能性，寻找起病阶段致病菌侵入的途径。
第二步：动态+炎症指标积分计算
动态观察内容包括：①主要伴随症状及体征的动态变化；②各项主要炎症指标的动态变化；③对退热药物反应的动态变化；④影像学等特殊检查结果的动态变化。
炎症指标积分主要炎症指标包括：①白细胞计数及中性粒细胞分类；②红细胞沉降率；③C反应蛋白；④抗链球菌溶血素O；⑤乳酸脱氢酶；⑥血清铁蛋白。
其他重要指标包括：①抗中性粒细胞胞浆抗体；②抗核抗体；③类风湿因子；④降钙素原；⑤结核感染T细胞斑点检测。
还有重要的诊断线索包括：①肝脾肿大；②多浆膜腔积液；③浅表及深部淋巴结肿大；④肌肉酸痛；⑤体重减轻；⑥激素退热效果及时间。
对每个指标按照是否为感染性疾病予以评分，其分值依据国际及国内公认的临床意义以及本研究组300多例FUO患者相关指标的统计学分析予以确定。具有不同诊断价值的炎症指标监测的时间间隔不同，但不同病例之间必须具有可比性。根据不同病例的不同病情也可增减监测次数，具体监测流程已作详细规定。按积分计算表进行计算（因为尚在探索阶段，计算表暂略）。
最终诊断的评判标准
若起病+致病菌侵入（+）且炎症积分（+），可判定为感染性疾病；若起病+致病菌侵入（+/-）且炎症积分（+/-），则判定为感染性疾病?若起病+致病菌侵入（-）且炎症积分（-），则判定为非感染性疾病。
诊治效果及安全性评估
主要评价指标
①FUO明确诊断的时间：结合应用这种方法能否比传统及常规方法更早明确诊断；②FUO诊断的准确率：结合此种方法可否明显提高FUO诊断的准确率。
次要评价指标
①平均住院时间；②平均住院费用；③抗生素使用频度（DDDs）；④总有效率（痊愈及症状体征好转患者比例）。
目前，我们通过“两步法”诊断思路基本完成300多例FUO患者的回顾性分析研究，现已在美国国立卫生研究院（NIH）进行随机对照临床试验（RCT）注册，开始前瞻性研究。
翁心华教授点评
1.发热待查是临床常见的复杂病种，牵涉到多个学科，需要医生掌握跨学科的知识，综合性地考虑。在国内外的发热待查病种统计中，仍以感染性疾病较多，因此，由综合性医院的感染科收治是合适的。
2.发热待查的讨论应有统一的标准、认识和范畴。1961年皮特斯多夫（Petersdorf）和比森（Beeson）提出发热超过3周、最高体温达38.3℃（101?H）以上且经住院1周以上仍未明确诊断者为发热待查，又称不明原因发热，简称FUO（Fever of Unknown Origin）。国内有以2周热程时间作为诊断标准的，这也是许可的，但出于国际交流的考虑，最好仍采用国际标准。
在不同地域和时间段，发热待查的疾病谱会有动态变化，例如，不同地区感染性疾病占发热待查疾病比例就有所不同。发热待查标准在不同人群亦有差异，老年患者可基本遵循目前诊断标准，儿童尚无合适的标准。
对于一些特殊人群，包括血液系统肿瘤化疗后和艾滋病（AIDS）患者等免疫抑制患者，发热待查有新的标准，不应该纳入普遍性范畴讨论，应该作特殊讨论。
3.病史采集与体格检查是极为重要的诊断手段，不管科技怎么发展、化验检查怎么先进，仍然要求临床医生对这两点能够充分学习运用。追问患者的流行病学史，理清发热的过程，诸如热型及伴发症状，包括一过性的症状，需要医生进行极为细致的询问。
体格检查同样需要医生的细致深入，身体某一微小部位的阳性体征可以是提示某些疾病的关键，例如结膜的淤点、心脏的杂音、肿大的脾脏，而年轻医生往往比较容易忽略细致的体检。
实验室检查是非常重要的诊断依据，但经常遇到检查结果与临床诊断不相符的情况，此时既不能轻易否定实验室检查，也不能过分依赖，需要综合整体来考虑结果。即便是所谓的“金标准”――病理结果，如果遇到与临床表现不符合的，也需要临床医生大胆质疑，与病理医生充分沟通交流，以获得可能的诊断。
例如，曾经有淋巴结活检病理结果考虑肿瘤转移的病例，最终证实诊断是淋巴结结核。临床医生应该敢于在错综复杂的情况下，自如地运用自己的知识，与临床实际情况结合起来综合考虑得出诊断。
4.发热待查的治疗，应该在疾病确诊后给予合理的治疗。从治疗原则上，不应因过分追求“退热”，而盲目使用退热药物、激素、抗生素，使得疾病更显复杂，难以得出合理诊断。某些抗菌药引起的药物热病例，经过详细的病史询问、简单的停药，体温就能恢复正常。
在发热待查中可采用诊断性治疗，但并非所有病例均适用，一般仅在常规检查不能明确病因，而高度怀疑的病因有特异性治疗方法，且该方法具备安全、特异、迅速可观察疗效的特点时方采用。此时我们可根据疗效推测病因。
例如，在利福平这类对结核杆菌可相对短期有效的治疗药物出现后，抗结核治疗已被认可作为结核的诊断性治疗。同样可以作为诊断性治疗的还包括抗疟原虫、阿米巴治疗等。但是，对于抗淋巴瘤治疗，则不应再作为诊断性治疗，还是应强调拿到病理确认诊断后进行治疗。
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