NICU院内感染与防治

下内容摘自《实用新生儿学（第四版）》

NICU中的患儿尤其是早产儿是发生医院内感染（nosocomial infection, NI）的高危人群。由于NICU诊疗技术明显提高，危重新生儿尤其是VLBW早产儿死亡率降低，但因其免疫功能极不成熟，且经常需要使用经皮肤穿刺的有创性诊疗技术，这使早产儿发生NI的危险增加。医院内感染是NICU新生儿发病和死亡的重要原因之一，并可增加医疗费用。因此医院内感染的预防和控制极为重要，是NICU面临的巨大挑战。掌握NICU中医院内感染的流行病学及其防治措施对减少不良预后至关重要。

（一）流行病学

医院内感染仅发生于因各种原因需要在NICU诊疗数天到数周的患儿，多为VLBW和ELBW早产儿。由于对医院内感染定义不同、NICU患儿的基本情况（如出生体重、胎龄和疾病严重程度）不同，各NICU的医院内感染发生率有很大差异。有研究显示在NICU住院时间≥48小时的患儿中6%～22%发生医院内感染。美国新生儿研究网结果显示：NICU中VLBW早产儿血培养证实的败血症的发生率为21%，在出生体重为401～750g的早产儿中为43%。美国CDC国家医院内感染监测系统（National Nosocomial Infection Surveillance, NNIS）采用标准化的监测方法对多个中心的NICU医院内感染进行监测，使用标准化定义，NNIS报道在1986～1994年，99个NICU的10296例新生儿中共发生13179次医院内感染，最常见的医院内感染为导管相关性血流感染，发生率在出生体重＞1500g的早产儿中为＜5/1000个导管（脐血管或中心血管）日，但在ELBW的早产儿中为10/1000个导管日。1999年儿科预防网络（Pediatric Prevention Network, PPN）进行了多中心NICU医院内感染的点发病率（point prevalence）调查，纳入的29个NICU827例新生儿中，有94例（11.4%）在调查时间点存在感染，其中菌血症53%，下呼吸道感染、耳鼻喉感染、泌尿道感染分别为13%、13%、9%。与NICU相比，婴儿室健康新生儿医院内感染发生率为0.3%～1.7%，一般为较轻的感染，如结膜炎。

（二）感染途径

分三种：接触传播、飞沫传播和空气传播。经医务人员的手传播细菌、病毒、真菌是最重要且可预防的医院内感染途径，经这一途径可传播医务人员自身定植或感染的病原，也可造成患儿之间病原的传播，并可导致多重病原引起的医院内感染暴发。经污染物也可引起接触传播，并且是引起NICU内医院内感染暴发时病原传播的潜在机制，污染物包括毛巾、医疗设备、肥皂盒、母乳泵等。经飞沫传播是百日咳、A族链球菌和某些呼吸道病毒感染的重要途径，经飞沫传播见于麻疹、水痘和肺结核。来源于患病成人（医务人员或家长）的较大飞沫或飞沫核传播是NICU感染的来源，这些病原很少引起暴发。输液、药物、食物均有可能发生内源性或外源性污染，导致由不同病原引起的感染暴发。因此静脉配置药物尽可能在条件控制的环境中进行。

新生儿医院内感染病原可为内源性，但NICU内患儿的“异常菌群”部分决定于NICU环境和医务人员手卫生状况。使用分子技术发现，即使某些通常被认为正常的定植菌如凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase negative staphylococcus, CONS）可在NICU克隆传播，主要经医务人员的手进行传播。

（三）医院内感染的危险因素

新生儿易发生医院内感染的内在因素为免疫功能地下、皮肤黏膜屏障完整性易被破坏。外在因素有留置导管、侵袭性操作、使用某些药物（如激素和抗生素）等，医院内感染的危险因素有：

1.低出生体重  是发生医院内感染最重要的危险因素。NNIS的资料显示，与出生体重较大的新生儿相比，即使经过血管内置管和机械通气矫正后，低出生体重儿发生血流感染和呼吸机相关肺炎的危险性仍然较高。

2.中心静脉导管（central venous catheter, CVC）  可增加发生血流感染的危险。CVC相关血流感染与导管接口细菌定植、穿刺部位皮肤细菌定植、远处感染或定植细菌血行播散感染有关。血流感染也可因静脉输液被内源性或外源性病原污染后引起。

3.静脉营养  经过出生体重和CVC矫正后，静脉营养和脂肪乳剂与早产儿血流感染有关，病原菌主要为CONS、念珠菌属和马拉色菌属。可能的机制有：脂肪乳剂对免疫系统的直接作用；静脉营养液，尤其脂肪乳剂是某些细菌和真菌的生长介质，可引起内源性或外源性细菌污染；此外全静脉营养时因延迟肠道喂养，造成病原微生物经胃肠黏膜发生“移位”引起感染。

4.机械通气 已经明确机械通气与NICU下呼吸道感染有关，即使经其他变量如出生体重、静脉营养、脐动静脉插管等矫正后，机械通气仍然是血流感染的的危险因素。机械通气的患儿，部分血流感染发生前患儿有明显的呼吸道感染临床表现。机械通气时感染增加与湿化气体中细菌定植、气管插管及吸痰时呼吸道黏膜损伤有关。

5.药物  长时间使用广谱抗生素对病原微生物定植有重要作用，并与耐药菌和真菌感染有关。其他药物有糖皮质激素、H2受体阻滞剂。

6.疾病严重程度  疾病严重程度与医院内感染呈正相关。

7.其他  手卫生、环境卫生，工作人员缺少、空间拥挤等。

（四）常见的新生儿医院内感染

发达国家血流感染是NICU最常见的医院内感染，占45%～55%，其次为呼吸系统感染（16%～30%），第三位为眼耳鼻喉感染，而消化道感染、泌尿道感染、外科手术部位感染、脑膜炎、蜂窝组织炎、脐炎、化脓性关节炎、骨髓炎等较少见。但在我国及发展中国家，NICU最常见的医院内感染为呼吸系统感染。NICU医院内感染肺炎与住院时间延长和死亡率增加有关，机械通气和低出生体重是发生感染的重要危险因素，诊断需要根据临床表现和病原检测结果，在低出生体重儿，因其临床表现和放射检查结果无特异性，诊断存在困难。有研究显示假单胞菌感染56%为爆发性败血症（感染后48小时内死亡）（95%CI 38%～72%），而由CONS引起的爆发性败血症仅为1%（95%C I0～4%）。由于CONS容易引起污染，在诊断时需要注意鉴别，以免过度诊断。医院内感染中眼耳鼻喉感染占8%～21%，结膜炎最常见，占54%～76%。结膜炎的危险因素有：经阴道分娩、窒息、胎膜早破时间长。胃肠道感染占医院内感染的5%～11%，NEC为最常见的表现。

（五）病原微生物

1.革兰阳性菌  金黄色葡萄球菌是新生儿定植菌，可引起NICU和婴儿室感染暴发流行。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant S. aureus, MRSA）是严重的医院内感染病原菌，其引起的NICU医院内感染暴发已由报道。主要引起结膜炎、血流感染和肺炎、皮肤感染、骨关节感染、腮腺炎、葡萄球菌皮肤烫伤样综合征、中毒性休克综合征、播散性脓毒症。感染途径主要为直接接触传播，有报道可通过空气传播。医务人员定植可引起感染暴发和细菌传播，有时病菌来源于患儿。

国外发达国家NICU凝固酶阴性葡萄球菌是引起医院内感染最常见的病原菌。最近NNIS和PPN监测报告显示：CONS占医院内感染病原的32%，血流感染病原的48%～51%。早产儿发生感染的危险最大，常发生于生后7～14天，死亡率为0.3%。分子诊断技术显示表皮葡萄球菌感染可由定植引起。研究显示手卫生依从性提高与CONS培养阳性率降低相关，部分CONS感染可经过严格执行感染控制措施得到减少。

肠球菌占新生儿医院内感染病原的10%、血流感染的6%～15%、泌尿道感染的17%、外科手术部位感染的9%。NICU感染爆发时，常见败血症和脑膜炎，然而，在肠球菌引起的新生儿败血症，常伴多种细菌感染和NEC。已知的危险因素有使用非脐静脉的中心静脉、长时间使用中心静脉、肠切除等。由于肠球菌可定植在胃肠道，并可长时间在非生物体表面存活，与感染的患儿一起成为细菌的来源并引起传播。耐万古霉素的肠球菌（vancomycin resistant enterococci, VRE）已引起关注，已有VRE引起NICU感染暴发的报道。而临床上由耐药菌与敏感菌引起的感染不能鉴别。控制感染是预防和控制VRE感染暴发的重点，此外需要对VRE定植及感染患者进行隔离。

A族链球菌引起的医院内感染少见，主要为败血症和软组织感染，另有研究报道“无痛性脐炎”发生率高，脐根部是细菌定植的重要部位，细菌可在母婴之间、医务人员和患儿之间、患儿与患儿之间（通过医务人员的手）传播。NNIS报道显示B族链球菌（GBS）在非垂直传播的医院内血流感染和肺部感染中仅占2%，最近的病例对照研究显示：早产是晚发型GBS感染的危险因素，50%为早产儿（对照组为15%），其中仅38%的母亲有GBS定植，提示可发生GBS医院内传播，医务人员的手传播是引起医院内GBS感染的重要原因，母乳也可能是潜在的感染来源。

2.革兰阴性菌  肠杆菌属、肺炎克雷伯菌属、大肠埃希菌和黏质沙雷菌是肠杆菌科引起NICU发生医院内感染的常见细菌。大肠埃希菌引起4%的血流感染、14%的胃肠道感染、12%的外科手术部位感染，还可引起肾盂肾炎、NEC。黏质沙雷菌是条件致病菌，感染表现有脑膜炎、菌血症和肺炎，感染后发病率和死亡率高，感染暴发与污染的肥皂、多次使用的氨茶碱药瓶、配方奶、肠内营养添加剂、母乳泵、监护仪传感器等有关，经工作人员的手引起的患者之间的细菌传播是引起感染的重要因素。肠杆菌科可产生超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamases, ESBL），灭活第三代头孢菌素和氨曲南，常见的有大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，但其他革兰阴性菌也有增加趋势。ESBL阳性细菌定植与使用某些抗生素和住院时间长有关，感染与发生定植和使用CVC有关。ESBL阳性细菌携带的质粒可传播给其他肠杆菌科细菌导致NICU感染暴发。新生儿胃肠道和医务人员的手是细菌的来源。

铜绿假单孢菌是条件致病菌，常与NICU的医院内感染及医院内感染暴发有关。医院内铜绿假单孢菌感染临床表现多样，最常见的为呼吸道、耳鼻喉和血流感染。PPN资料显示：医院内感染总的病原中铜绿假单孢菌占6.8%，血流感染中占5%，呼吸道感染中占15%.铜绿假单孢菌感染，尤其是血流感染，死亡率极高。喂养不耐受、长期静脉营养、长期使用抗生素是引起铜绿假单胞菌感染的危险因素，铜绿假单胞菌引起的感染暴发与污染的洗手液、呼吸治疗药物、用于冻融新鲜冻血浆的水槽、血气分析仪、沐浴用品有关，此外可来源于母亲分娩时所用的仪器设备，尤其重要的是医务人员污染的手与NICU铜绿假单孢菌感染有关，造成医务人员与患儿间铜绿假单孢菌传播的危险因素有：甲癣、留长指甲。因此美国CDC对2002年的医院内感染指南进行修订，在ICU的工作人员不留长指甲。

3.其他细菌  新生儿暴露于结核分枝杆菌后很容易感染和发病。对医务人员进行筛查、紫外线消毒、增加空气交换是有效预防医院结核分枝杆菌感染的措施。

4.真菌  近年来，念珠菌属已成为NICU发生医院内感染的重要病原菌，占血流感染的6.9%，尿路感染的4.2%。在低出生体重儿中定植率为12%～54%，定植与随后发生的侵袭性疾病有关。新生儿感染的危险因素主要包括低出生体重和孕周小，此外使用第三代头孢菌素、CVC、静脉脂肪乳剂、H2受体阻滞剂等都与念珠菌定植有关。NICU医院内感染最常见的真菌为平滑念珠菌。交叉感染或母亲引起的感染是NICU发生白色念珠菌感染的重要原因。马拉色真菌属为脂溶性酵母菌，常为NICU患儿定植菌。

侵袭性真菌感染在新生儿医院内感染很少见，但一旦发生，死亡率高。曲霉菌感染可表现为肺、中枢神经系统、胃肠道及全省疾病，在住院早产儿皮肤感染最多间。早产、使用广谱抗生素、激素及高血糖是发生真菌感染的危险因素。

5.病毒  轮状病毒、呼吸道病毒、肠道病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒等均可引起新生儿医院内感染。