中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识

肠杆菌科细菌是临床细菌感染性疾病中最重要的致病菌，肠杆菌科细菌最重要的耐药机制足产生超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs）。

ESBLs是由质粒介导的能水解青霉素类、氧亚氨基头孢菌素（包括第三、四代头孢菌素）及单环酰胺类氨曲南，且能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺酶。

产ESBLs肠杆菌科细菌引起感染的诊断及早期恰当治疗已成为临床急需解决的重要问题，因此制定共识、为临床医生提供可以借鉴并具有一定操作性的指导意见，对规范和提高我国产ESBLs肠杆菌科细菌感染诊治和防控水平具有重要的现实意义。

1. 产ESBLs肠杆菌科细菌流行概况

产ESBLs肠杆菌科细菌以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见；其他常见细菌有变形杆菌、产酸克雷伯菌等[1]。各个国家和地区产ESBLs肠杆菌科细菌的流行情况有很大的差异。日本、荷兰等国家产ESBLs肠杆菌科细菌的发生率很低，而印度、俄罗斯等国家高达50%以上的克雷伯菌属细菌产ESBLs[2-3]。

我国大陆地区大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌ESBLs的检出率很高并呈逐年增长趋势。我国CHINET细菌耐药性监测显示，2005至2010年住院患者中ESBLs检出率大肠埃希菌从38. 9%上升至56. 2%；克雷伯菌从39. 1%上升至43. 6%；而奇异变形杆菌也从6%升至16% [4-9]。2012年产ESBLs大肠埃希菌和克雷伯菌属检出率分别为55. 3%和33.9%[10]。

2008至2010年流行病学调查发现，我国医院获得性肺炎（HAP）病原学中肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌的比例分别为9. 67%和3. 68%，占革兰阴性菌的第三位和第四位，肠杆菌科细菌对头孢噻肟耐药率为66.7%、对头孢他啶耐药率为35. 4%[11]。肠杆菌科细菌还是慢性阻塞性肺气肿（COPD）急性加重、支气管扩张急性加重、脓胸、纵隔炎的主要病原体之一。

2010年CHINET监测显示血培养细菌中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌检出率为15%和6.0%，占革兰阴性菌的第一位和第二位[9]，其中产ESBLs比例分别为50. 7%和38. 5%[12]。尿路感染中大肠埃希菌分离率最高，为65. 0%，肺炎克雷伯菌占5.3%，奇异变形杆菌占4.7%[13].其中产ESBLs比例分别为52.3%~68.8%、43.8% ~49.1%、14.3%[13-14]。

肠杆菌科细菌也是引起腹腔感染最常见的病原菌，特别是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，在腹腔感染患者的胆汁、腹腔积液等部位分离率高。肠杆菌科细菌导致的颅内感染占所有细菌性颅内感染的5. 2%左右，大多发生于外伤及术后，其中肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌分别占肠杆菌科细菌的32. 6%和23. 9%，是最为常见的肠杆菌科细菌[15]。

目前，关于产ESBLs的肠杆菌科细菌引起的颅内感染病例报道并不多见，其中约10. 9%的肠杆菌科细菌产ESBLs，且大部分（60%左右）为CTX-M型ESBLs[l6]。

社区获得性感染中肠杆菌科细菌产ESBLs比例增高是ESBLs流行病学的新特点。美国近期的调查显示，社区来源的大肠埃希菌产ESBLs比例为10. 9%，并且已成为社区发生的血行感染和尿路感染的主要致病菌[17]。

产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌引起的社区发作血流感染（ communityonset blood stream infection，COBSI）在全球范围均有报道[18-19]，但发生率低于院内获得性血流感染。2010年西班牙报道产ESBLs大肠埃希菌引起COBSI发生率为7.3% [20] ，2011年韩国报道肺炎克雷伯菌引起的COBSI中，仅7.6%为产ESBLs菌株[21]。

我国有关COBSI流行病学资料较少。2002年中国7城市调查显示，****社区获得性感染大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs比率分别为16%和17% [22].2007年复杂性腹腔感染（ SMART研究）显示社区获得的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs检出率分别为36%和15. 2%[23]。

另外二项研究显示****社区获得呼吸道感染中肺炎克雷伯菌产ESBLs发生率为38. 8%[24]，社区获得性尿路感染中产ESBLs大肠埃希菌检出率为13. 5% [25]。需正确应对社区获得的产ESBLs菌株的感染。

近年来，ESBLs基因型发生了较大变化。CTX-M型取代TEM、SHV型成为主要ESBLs基因型。近10年中国CTX-M型占ESBLs所有基因型的70%以上[24-25]。美国一项2010至2011年调查显示，CTX-M型在产ESBLs大肠埃希菌基因型中占85. 4%，CTX-M-15型ESBLs占CTX-M型的75. 4% [17]。

CTX-M-15型ESBLs比例明显上升[17，26-29]，由于CTX-M-15型ESBLs对头孢他啶等亚氧氨基β-内酰胺抗生素的水解能力更强，使得产ESBLs菌株仅对碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等保持较高的敏感性[28-29]。

2. 产ESBLs肠杆菌科细菌的实验室检测

基于ESBLs的特点，现有多种ESBLs表型检测方法，如美国临床和实验室标准委员会（ Clinical andLaboratory Standards Institute，CLSI）推荐的ESBLs初筛和表型确证试验、双纸片协同试验、E试验法、三维试验等。

对于所有确证的产ESBLs菌株，既往CLSI建议临床微生物实验室应报告对所有青霉素类、头孢菌素类和氨曲南耐药[30]，而欧洲抗菌药物敏感试验委员会（ the European Committee onAntimicrobial Susceptibility Testing， EUCAST）建议敏感修饰成中介，中介修饰成耐药[31]。

最近，CLSI和EUCAST均对部分头孢菌素对肠杆菌科细菌的折点进行了修订。同时建议临床微生物实验室不必再进行出于患者治疗目的ESBLs检测，仅在流行病学调查时才需要检测ESBLs[32-33]。

主要是由于目前的ESBLs表型检测方法的测定结果不能全面反映肠杆菌科细菌对头孢类菌素的耐药性，且其他耐药机制如产AmpC酶、碳青霉烯酶、外膜孔蛋白丢失等均会干扰ESBLs的检测结果。动物感染模型、药代动力学以及部分临床病例研究资料也表明，与临床疗效相关的是细菌最低抑菌浓度（MICs），而不是耐药机制[34-36]。

但需要注意的是CLSI头孢菌素的新折点与EUCAST存在明显的差异，许多头孢菌素的新折点还不能确定，国内许多临床微生物实验室由于设备的原因，还不能使用新折点。而且目前也缺乏足够的临床数据证明新折点能较好的预测临床疗效[37]。因此建议国内临床微生物实验室仍需常规检测和报告ESBLs。

3. 产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗

3.1 产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗药物

根据抗菌药物体外药敏情况、药物作用特点，可用于产ESBLs菌株感染治疗的主要抗菌药物包括以下。

碳青霉烯类抗生素：对产ESBLs菌株具有高度抗菌活性，是目前治疗产ESBLs肠杆菌科细菌所致各种感染的最为有效和可靠的抗菌药物。对产ESBLs菌株引起的重症脓毒症或脓毒性休克患者，可直接选用碳青霉烯类抗生素。

目前临床应用的品种有：厄他培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及比阿培南。厄他培南常用剂量为1.0 g 1次/d，亚胺培南、美罗培南和帕尼培南的常用剂量为0.5 g 1次/8 h或0.5 g 1次/6 h，静脉滴注。比阿培南的剂量为0.3 ~0.6 g 1次/8 h。中枢神经系统感染治疗时，美罗培南剂量可增至1.0 ~2.0 g 1次/8 h。

β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂：体外药物敏感试验显示，产ESBLs菌株对不同的复合制剂敏感性存在较大差异，对头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦敏感率达80%以上，对阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦和替卡西林/克拉维酸的敏感率低。

因此，目前对产ESBLs菌株感染治疗有较好临床疗效的β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂是头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，但主要用于轻中度感染患者的治疗，且需适当增加给药剂量和次数。

头孢哌酮/舒巴坦现有2：1和1：1规格，常用剂量为3.0 g 1次/8 h（2：1规格）或2.0 g 1次/6 h（1：1规格）；哌拉西林/他唑巴坦常用剂量4.5 g 1次/6 h。对于敏感菌株所致下尿路感染，部分患者可口服阿莫西林/克拉维酸。

头霉素类：头霉素类对ESBLs稳定，对产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌有较好的抗菌活性，但其耐药率明显高于碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，可能与细菌合并存在其他耐药机制如外膜孔蛋白缺失等有关。

因此，头霉素类可用于产ESBLs敏感菌株所致的轻中度感染患者的治疗，主要用于产ESBLs菌株感染的降阶梯治疗。临床应用的品种有：头孢美唑、头孢西丁和头孢米诺。常用剂量为2.0 g 1次/12 h。

氧头孢烯类：氧头孢烯类抗生素对ESBLs稳定，体外试验表明其对产ESBLs的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌高度敏感，但体内抗菌活性不如碳青霉烯类及β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂（头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦），临床用于治疗产ESBLs细菌所致感染的报道并不多。

目前推荐用于产ESBLs菌株导致的轻度感染或降阶梯治疗。临床品种主要为拉氧头孢和氟氧头孢，常用剂量1~2 g 1次/12 h。

氟喹诺酮类：产ESBLs菌株通常对氟喹诺酮类耐药，CHINET资料显示，产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对环丙沙星的耐药率分别达70%和30%以上。因此氟喹诺酮类抗菌药物不适用于产ESBLs菌株的经验治疗。如体外药物敏感试验显示敏感，可用于产ESBLs菌株尿路感染的治疗，亦可作为产ESBLs菌株重症感染的联合用药。

氨基糖苷类：尽管产ESBLs菌株通常携带氨基糖苷类耐药基因，但对该类药物的耐药率总体不高（约10%），尤其是阿米卡星和异帕米星。但该类药物具有耳、肾毒性，而且体内分布并不理想。临床上氨基糖苷类药物仅作为产ESBLs重症感染患者治疗的联合用药。

黏菌素和多黏菌素B：产ESBLs菌株通常对碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦敏感，少数产ESBLs菌株同时存在外膜膜孔蛋白的丢失时，可表现为碳青霉烯类抗生素耐药，可使用该类药物进行治疗。

由于该类药物具有肾毒性和神经毒性，同时存在明显的异质性耐药，一般用于碳青霉烯类抗生素耐药菌株所致感染的治疗。尽管对产ESBLs菌株有很高的敏感性，不常规使用于产ESBLs菌株感染的治疗。

甘氨酰环素类：本类药物上市品种目前仅有替加环素，产ESBLs菌株包括碳青霉烯类抗生素耐药菌株对其敏感性高，目前批准的临床适应证有腹腔感染、皮肤软组织感染和社区获得性肺炎（CAP）。

有推荐该药用于产ESBLs菌株感染的治疗，但临床经验有限，有待更多的临床试验证实。本品在尿液中浓度较低，不用于治疗尿路感染；常规剂量给药时血药浓度低，不适合用于血流感染的治疗。

磷霉素：体外药敏显示其对产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，磷霉素尿液浓度高，国际上主要推荐该药作为非复杂性尿路感染的治疗药物，二项开放研究结果显示治疗下尿路感染有效率达90%以上，对于下尿路感染除使用静脉制剂外可使用口服制剂磷霉素氨丁三醇。

磷霉素对于其他系统产ESBLs菌株引起的感染也有一定疗效，但不作为首选。

呋喃妥因：产ESBLs大肠埃希菌对其敏感性高，该药仅在尿液巾可达有效浓度，故仅用于轻症尿路感染的治疗，或用于尿路感染的序贯治疗或维持治疗，也用于反复发作性尿路感染的预防用药，但耐受性并不理想。

头孢菌素类：第三代、第四代头孢菌素对产ESBLs菌株的抗菌活性存在明显的接种效应，因此CLSI曾规定凡产ESBLs菌株均视为对所有头孢菌素耐药，即使体外敏感也不推荐用于临床治疗。近年研究结果显示产ESBLs菌株应用头孢菌素类治疗的临床疗效与细菌MIC值的相关性更为密切，而非是否产ESBLs。

2010年CLSI更改了肠杆菌科细菌对头孢菌素类药物敏感试验的判断标准，降低敏感折点的MIC值。对于是否可用头孢菌素治疗体外药敏试验显示为敏感的产ESBLs细菌感染，目前临床证据很少。为保证临床疗效，建议获得确切的药敏资料，显示高度敏感（MIC≤2 μg/ml）的情况下才使用相应头孢菌素。至少不应使用头孢菌素类治疗产ESBLs细菌引起的严重感染。

3.2 肠杆菌科细菌产ESBLs危险因素评估

肠杆菌科细菌感染抗菌治疗需根据细菌耐药性选择不同的抗菌治疗方案，其中产ESBLs是肠杆菌科细菌最常见和最重要的耐药机制，因此在肠杆菌科细菌感染经验用药时需认真评估细菌产ESBLs的危险因素结合病情严重程度选择合适抗菌治疗药物。

产ESBLs细菌感染的主要危险因素包括反复使用抗菌药物、留置导道（包括中心静脉或动脉置管、经皮胃或空肠造瘘管、导尿管等）、存在结石或梗阻（如胆道、泌尿道）、既往曾有产ESBLs细菌感染、反复住院（包括护理中心）、曾入住重症监护病房（ICU）、老年人、基础疾病（糖尿病、免疫功能低下等）、呼吸机辅助通气等[20，38-40]。如果患者不存在上述危险因素，由肠杆菌科细菌引起的常见感染往往不需要覆盖ESBLs。

3.3 感染患者病情严重程度评估

感染患者的严重程度是选用抗菌药物的重要参考依据之一，因此，每位感染患者在决定抗菌治疗方案时，在评估病原体和耐药性的同时需评估患者感染的严重程度。重症感染是指由感染引起的重症脓毒症和脓毒性休克的患者。

目前感染病情严重程度的评估主要参照2012年国际脓毒症指南进行评估[41]。2012年国际脓毒症指南将感染按患者的病情轻重分为脓毒症（ sepsis）、重症脓毒症（severe sepsis）和脓毒性休克（ sepsis shock）。

脓毒症：明确或可疑感染基础上，加上以下几点：

全身情况：发热（>38.3℃）或低体温（90次/mln）或>年龄正常值之上2个标准差；呼吸增快；意识改变；明显水肿或液体正平衡> 20 ml/kg，持续时间超过24 h；高血糖症（血糖>140 mg/dl或>7.7 mmol/L）而无糖尿病病史。

炎症指标：白细胞增多（>12×109/L）或白细胞减少（10%；血浆C反应蛋白>正常值2个标准差；血浆前降钙素原>正常值2个标准差。

血流动力学指标：低血压（收缩压< 90 mmHg，平均动脉压40 mmHg，或低于年龄正常值之下2个标准差）（1 mmHg =0. 133 kPa）。

器官功能障碍指标：氧合指数（PaO2/Fi02）1.5或活化部分凝血活酶时间>60 s）；肠麻痹：肠鸣音消失；血小板减少症（血小板计数< 100×109/L）；高胆红素血症（血浆总胆红素>4 mg/dl或70 μmol/L）。

组织灌注指标：高乳酸血症（>1 mmol/L）；毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑。

重症脓毒症：脓毒血症引起组织灌注不足或器官功能障碍：脓毒血症引起低血压；血乳酸值>正常上限；尽管足够的液体复苏，尿量2 mg/dl或34.2 μmol/L；血小板计数1.5）。

脓毒性休克：重症脓毒症液体复苏不能改善的持续低血压。

3.4 产ESBLs肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗原则

应综合考虑感染的肠杆菌科细菌的耐药性、感染部位及严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点。主要原则有：

早期进行规范的细菌培养及药敏试验，确定患者是否存在产ESBLs细菌感染。

及时进行经验治疗：在细菌培养结果报告前，抗菌药物经验治疗需要综合考虑当地ESBLs发生率、感染来源（医院或社区获得）及ESBLs危险因素等，评估感染的肠杆菌科细菌ESBLs发生的可能性大小，结合感染严重程度决定选用的抗菌药物。

根据感染的严重程度选用抗菌药物：对于重症感染如产ESBLs细菌所致血流感染或腹腔、泌尿道等感染继发重症脓毒症或脓毒性休克的患者寅选用碳青霉烯类抗生素[42-43]；产ESBLs细菌所致轻中度感染（包括尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、HAP等局部感染）可结合当地药敏情况或药敏结果选用头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头霉素类等，疗效不佳时可改为碳青霉烯类抗生素。

根据患者的病理生理状况及抗菌药物药动学/药效学（ PK/PD）特点，确定抗菌药物的最佳给药方案，包括给药剂量、间期和恰当的疗程，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦需适当增加给药剂量和给药次数。

必要时进行联合用药：极大多数产ESBLs细菌感染的治疗仅需单药治疗，仅少数严重感染患者尤其是存在合并非发酵菌感染危险因素的患者可联合用药如碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦联合喹诺酮类或氨基糖苷类。产ESBLs肠杆菌科细菌感染临床决策流程图见图1。


3.5 主要感染类型产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗

血流感染：血流感染包括医院获得血流感染和社区获得的血流感染，若处置不及时，病死率将明显升高。治疗上应明确感染的来源。继发性血流感染要积极处理原发病灶。如血管内导管相关血流感染，应拔除导管，同时给予有效的抗菌药物治疗。若出现迁徙性感染，必要时进行外科手术干预。

至于如何选择抗菌药物需结合当地流行病学资料、患者之前用药情况、细菌药敏结果以及患者病情严重程度等综合考虑。

近期发表的Vardakas[44]关于碳青霉烯类抗生素和其他药物比较治疗产ESBLs菌血症的荟萃分析认为碳青霉烯类抗生素相对非β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂，不管目标性还是经验性治疗，病死率都明显降低。

碳青霉烯类抗生素相对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂，二者治疗结果上无明显差异，分析结果提示碳青霉烯类抗生素是经验性治疗的首选，在耐药率低的区域，β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂也可作为选择。

颅内感染：当怀疑急性细菌性颅内感染时，应尽快采集血培养及进行脑脊液常规、生化及培养，有时需结合颅脑CT检查。此外，应及时应用经验性抗感染治疗。

针对产ESBLs大肠埃希菌等肠杆菌科细菌相关的颅内感染，应用三代头孢菌素将会造成治疗失败。文献报道，目前过半的病例采用易透过血脑屏障的碳青霉烯类抗生素治疗且疗效较好[45] 。此外，针对难治性的产ESBLs细菌相关的颅内感染，也有应用替加环素成功的病例[46]。

呼吸系统及胸腔纵隔感染：肠杆菌科细菌可引起呼吸道感染，包括肺实质感染和气道感染，以及发生在胸腔的感染包括脓胸和纵隔炎。肠杆菌科细菌是下呼吸道标本中分离的主要病原体，痰液标本易被口咽部细菌污染，须区分污染、定植和感染3种情况。无论是CAP还是HAP，单就临床特征并不能判断肠杆菌科细菌的感染。

通常情况下需要住院但不需要人ICU的有基础心肺疾病的老年CAP、需要住院但不需要人ICU的COPD急性加重、早发的HAP，国内外指南推荐起始经验性治疗覆盖肠杆菌科细菌，但一般并不需要覆盖产ESBLs肠杆菌科细菌；在重症CAP和晚发HAP需要覆盖非发酵菌如铜绿假单胞菌时，由于推荐碳青霉烯类或选择β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦，事实上同时覆盖了产ESBLs的肠杆菌科细菌。

目前国内外的下呼吸道感染指南，并没有单就覆盖产ESBLs肠杆菌科细菌作出分层，因此在考虑有肠杆菌细菌感染可能时，需要评估产ESBLs的风险。肠杆菌科细菌很容易在下呼吸道分离到，持续培养阴性，肠杆菌科细菌作为病原的可能性很少，应调整治疗方案。

腹腔感染：腹腔感染按发病场所可分为社区获得性腹腔感染、医院获得性腹腔感染；按感染部位可分为腹膜炎、胆囊炎、胆管炎、阑尾炎、肝或（和）脾脓肿等。对于产ESBLs肠杆菌科细菌所致的轻至中度腹腔感染，可选用头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦或头霉素。

腹腔感染继发重症脓毒血症或脓毒性休克的患者选用碳青霉烯类抗生素。感染病灶的清除和引流极为重要，需要对感染病灶进行外科干预的患者，应及时进行外科干预。

尿路感染：尿路感染又称泌尿系感染，包括单纯性尿路感染和复杂性尿路感染，其中复杂性尿路感染往往有泌尿系的潜在基础疾病（解剖结构异常或功能障碍）。

产ESBLs肠杆菌科细菌引起的急性单纯性下尿路感染可选用呋喃妥因或磷霉素氨丁三醇口服治疗[47]；存在产ESBLs细菌耐药危险因素的复杂性尿路感染，可选择β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、头霉素类、呋喃妥因或磷霉素，继发重症脓毒症或脓毒性休克的患者可直接选用碳青霉烯类抗生素。

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